楊雪圓，蔡宛靈，閆小寧

（陜西省中醫(yī)醫(yī)院皮膚科，陜西 西安，710003）

玫瑰糠疹(pityriasis rosea，PR)是一種急性炎癥反應(yīng)性皮膚病，病程4-8周，具有自限性，以軀干、四肢近端覆蓋細(xì)糠狀鱗屑的圓形或橢圓形斑丘疹，紅色或淡紅色，輕度瘙癢為主要癥狀，春秋多發(fā)[1]。PR發(fā)病機(jī)制尚無定論，或認(rèn)為是病毒感染、免疫反應(yīng)、藥物、遺傳性過敏及超敏反應(yīng)等所致[2]。治療上主要選用抗組胺藥、止癢藥膏、中波紫外線（UVB）照射及對(duì)癥等，其療效尚可，但在縮短病程、加速癥狀緩解方面不盡人意[3]。近些年，中醫(yī)藥因其豐富的治療手段和靈活的方法，在控制癥狀、提高生活質(zhì)量、改善體質(zhì)等方面處于優(yōu)勢(shì)地位。《玫瑰糠疹中醫(yī)治療專家共識(shí)》[4]2020年搜集了大量中醫(yī)藥臨床研究的證據(jù)，中醫(yī)藥治療PR的策略及相關(guān)研究得到了越來越多皮膚同道的關(guān)注。

復(fù)方青黛膠囊是由民間驗(yàn)方《青黛飲》[5]和復(fù)方青黛丸(原陜西榆林中藥廠生產(chǎn))[6]改良而成的上市非處方類中成藥制劑。以青黛、馬齒莧、土茯苓、紫草、蒲公英、丹參等多味藥物組成，具有清熱解毒，祛風(fēng)止癢，消斑化瘀的功效，藥理研究表明其具有抑制細(xì)胞分裂、降低血液黏滯度、活血消腫、抗炎等作用[7]，已被許多臨床研究證實(shí)其在治療PR中確有療效。

目前有數(shù)篇關(guān)于復(fù)方青黛膠囊治療PR的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）發(fā)表，但均為小樣本單中心研究，缺乏一定的可信度，且搜集資料發(fā)現(xiàn)，目前尚無復(fù)方青黛膠囊治療PR的臨床療效及安全性的Meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)等相關(guān)文獻(xiàn)整理發(fā)表。因此本研究基于Meta分析對(duì)復(fù)方青黛膠囊治療PR的多篇RCTs，進(jìn)行臨床療效和安全性的系統(tǒng)綜述，旨在評(píng)估復(fù)方青黛膠囊治療的可行性以及治療方案的優(yōu)勢(shì)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

電子檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WangFang）、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）等國(guó)內(nèi)外7大數(shù)據(jù)庫(kù)。從主題、摘要、關(guān)鍵詞、題名等方式分別檢索，及時(shí)根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索策略進(jìn)行調(diào)整。中文檢索詞為：青黛、復(fù)方青黛膠囊、玫瑰糠疹、風(fēng)熱瘡，英文以：Qingdai、compound Qingdai capsules、pityriasis rosea、wind-heat sore為Mesh詞檢索。輔以手工檢索《中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志》、《臨床皮膚科雜志》、《中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志》、《實(shí)用皮膚病學(xué)雜志》等皮膚?？齐s志，檢索時(shí)間均為2000年1月至2020年9月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻(xiàn)語種為中文和英文，研究對(duì)象為人。（2）文獻(xiàn)明確提及PR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不限制病程、地域、年齡、性別、種族、病例來源等。（3）在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方青黛膠囊或單用復(fù)方青黛膠囊治療PR的RCTs，常規(guī)治療包括抗組胺藥、皮質(zhì)激素止癢、UVB照射等治療，不限制用量及療程。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

臨床有效率：痊愈（皮損消退≥95%，瘙癢消失）；顯效（消退60%～94%，無或輕度瘙癢）；有效（消退20%～59%，瘙癢減輕）；無效（消退＜20%，甚至加重，瘙癢無好轉(zhuǎn)）；癥狀體征評(píng)分（紅斑、鱗屑、瘙癢）；不良反應(yīng)（胃腸不適、紅斑、嗜睡、灼熱等）。結(jié)局指標(biāo)應(yīng)至少包括一項(xiàng)或一項(xiàng)以上。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

數(shù)據(jù)全部或部分不完整，無法系統(tǒng)分析的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)出現(xiàn)錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表或疑似抄襲、雷同；無法獲得全文的文獻(xiàn)；非RCTs；對(duì)照組含復(fù)方青黛膠囊及其他中醫(yī)藥類干預(yù)措施。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2名研究者獨(dú)立篩選資料，從發(fā)表年份、文獻(xiàn)來源、作者、文題、樣本量、研究的基線特征、干預(yù)措施、觀察指標(biāo)、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、失訪/退出等方面進(jìn)行提取，并交叉核對(duì)。若出現(xiàn)分歧，請(qǐng)第三方協(xié)助處理。

1.6 方法學(xué)及質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)研發(fā)的針對(duì)RCTs的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，對(duì)納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)進(jìn)行低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、不清楚3類評(píng)價(jià)[8]。評(píng)估條目包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生；分配隱藏；受試者、研究者及結(jié)局評(píng)估者的盲法；數(shù)據(jù)是否完整；是否存在選擇性報(bào)告；其他偏倚。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法

本研究對(duì)納入試驗(yàn)的觀察指標(biāo)選用RevMan 5.3.5錄入。分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)；連續(xù)性變量資料使用均值差(MD)，兩者均用效應(yīng)值及95%可信區(qū)間（95%CI）表示Meta分析結(jié)果。在合并效應(yīng)量前進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性大小用I2判定。若P＜0.1，I2＞50%，說明各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，與此相反，則考慮各研究間具有同質(zhì)性，此時(shí)固定效應(yīng)模型被應(yīng)用。當(dāng)納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性較高時(shí)，逐一剔除進(jìn)行敏感性分析或描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

初步檢索出文獻(xiàn)73篇，經(jīng)過逐層篩選，交叉核對(duì)，最后納入10篇[9-18]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的10個(gè)RCTs均在國(guó)內(nèi)以中文形式發(fā)表，發(fā)表年份為2004年～2016年，療程為1～4周不等。試驗(yàn)組為復(fù)方青黛膠囊單用[14]或聯(lián)合用藥[9-13,15-18]，其中復(fù)方青黛膠囊聯(lián)合窄譜UVB照射5篇[10-13,16]，對(duì)照組使用常規(guī)西藥（外用激素軟膏、抗組胺藥、窄譜UVB照射等），納入文獻(xiàn)均為單中心研究。納入研究包括試驗(yàn)組449例，對(duì)照組375例，共824例受試者。大部分文獻(xiàn)[9-13,15-18]基線水平具有可比性，1篇文獻(xiàn)[14]未詳細(xì)描述基線水平。1篇文獻(xiàn)[13]提及脫落，且說明了脫落原因。1篇文獻(xiàn)[18]提及隨訪。所有文獻(xiàn)[9-18]均在治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果圖

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具，納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，可能存在偏倚。僅有2篇文獻(xiàn)[13,18]明確說明隨機(jī)數(shù)字表法，評(píng)為“l(fā)ow risk”；5篇文獻(xiàn)[10,12,15-17]僅提及隨機(jī)字樣，未描述具體隨機(jī)方法，評(píng)為“unclear”；1篇文獻(xiàn)[11]按就診順序隨機(jī)，評(píng)為“high risk”；剩余2篇[9,14]未提及隨機(jī)字樣，評(píng)為“unclear”；10篇文獻(xiàn)[9-18]均無法判斷是否使用分配隱藏及盲法，評(píng)為“unclear”；1篇文獻(xiàn)[13]提到了受試者脫落，結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，評(píng)為“high risk”；10篇文獻(xiàn)[9-18]均無選擇性報(bào)告，評(píng)為“l(fā)ow risk”；均無法判斷其他偏倚來源，評(píng)為“unclear”。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

2.4 納入研究療效性指標(biāo)比較

納入的10篇文獻(xiàn)[9-18]比較了復(fù)方青黛膠囊單用或聯(lián)合應(yīng)用與對(duì)照組治療PR的療效差異。治愈率異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示為低異質(zhì)性（P=0.53，I 2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量[OR=3.16，95%CI（2.33，4.27）]。顯效率異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示為低異質(zhì)性（P=0.90，I 2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量[OR=0.93，95%CI（0.67，1.28）]。有效率異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示為低異質(zhì)性（P=0.84，I 2=0%），以固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量[OR=0.45，95%CI（0.30，0.66）]。結(jié)果表明治療組在治愈率、有效率方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001，P＜0.0001），在顯效率方面兩組療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.64）(見圖2～4)。

表1 納入研究的基本特征

根據(jù)常規(guī)治療是否包含局部治療進(jìn)行分組，亞組分析結(jié)果提示常規(guī)治療為局部治療者，對(duì)上述結(jié)論無影響。

2.5 納入研究癥狀體征評(píng)分比較

2.5.1 紅斑4篇文獻(xiàn)[10-11,15-16]報(bào)告了用藥后皮損紅斑評(píng)分情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示為高異質(zhì)性（P＜0.00001，I 2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量[MD=-2.73，95%CI（-5.17，-0.29）]。結(jié)果表明治療組皮損紅斑評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）。見圖5。

2.5.2 鱗屑2篇文獻(xiàn)[10,15]報(bào)告了用藥后皮膚鱗屑評(píng)分情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示為高異質(zhì)性（P＜0.00001，I 2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量[MD=-2.75，95%CI（-7.59，2.09）]。結(jié)果表明兩組間皮膚鱗屑評(píng)分無顯著差異，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.27）。見圖6。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 復(fù)方青黛膠囊與對(duì)照組治愈率Meta分析

2.5.3 瘙癢4篇文獻(xiàn)[10-11,15-16]報(bào)告了用藥后皮膚瘙癢評(píng)分情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示為高異質(zhì)性（P＜0.00001，I 2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量[MD=-2.01，95%CI（-3.76，-0.26）]。結(jié)果表明治療組皮膚瘙癢評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02）。見圖7。

2.6 不良反應(yīng)比較

2.6.1 胃腸不適發(fā)生率6篇文獻(xiàn)[9-11,14-16]報(bào)告了胃腸不適發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示為低異質(zhì)性（P=0.99，I 2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量[OR=5.65，95%CI（1.65，19.34）]。結(jié)果表明治療組胃腸不適發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006）。見圖8。

2.6.2 嗜睡發(fā)生率4篇文獻(xiàn)[9-10,16,18]報(bào)告了嗜睡發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示為低異質(zhì)性（P=1，I 2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量[OR=0.08，95%CI（0.02，0.37）]。結(jié)果表明治療組嗜睡發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。見圖9。

2.6.3 皮膚紅斑發(fā)生率5篇文獻(xiàn)[10-13,16]報(bào)告了皮膚紅斑發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示為低異質(zhì)性（P=0.32，I 2=16%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量[OR=1.51，95%CI（0.74，3.07）]。結(jié)果表明兩組間皮膚紅斑發(fā)生率無明顯差異，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.26）。見圖10。

2.6.4 皮膚灼熱發(fā)生率6篇文獻(xiàn)[10-13,16,18]報(bào)告了皮膚灼熱發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示為高異質(zhì)性（P=0.03，I 2=60%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量[OR=1.1，95%CI（0.21，5.85）]。結(jié)果表明兩組間皮膚灼熱發(fā)生率無差異，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.91）。見圖11。

圖3 復(fù)方青黛膠囊與對(duì)照組顯效率Meta分析

圖4 復(fù)方青黛膠囊與對(duì)照組有效率Meta分析

圖5 復(fù)方青黛膠囊與對(duì)照組皮損紅斑M(jìn)eta分析

圖6 復(fù)方青黛膠囊與對(duì)照組皮膚鱗屑Meta分析

圖8 復(fù)方青黛膠囊與對(duì)照組胃腸不適發(fā)生率Meta分析

圖9 復(fù)方青黛膠囊與對(duì)照組嗜睡發(fā)生率Meta分析

圖10 復(fù)方青黛膠囊與對(duì)照組紅斑發(fā)生率Meta分析

圖11 復(fù)方青黛膠囊與對(duì)照組灼熱發(fā)生率Meta分析

2.7 漏斗圖分析

以臨床總有效率為指標(biāo)，繪制漏斗圖對(duì)可能存在的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示所有研究均在漏斗圖內(nèi)，非對(duì)稱性分布于中線兩側(cè)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性。

2.8 敏感性分析

根據(jù)復(fù)方青黛膠囊治療PR的Meta分析結(jié)果，對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，逐步單個(gè)剔除納入的研究，重新統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示主要結(jié)局指標(biāo)沒有變化，表明整個(gè)分析結(jié)果敏感性較低，結(jié)論可信。

3 討論

圖5 復(fù)方青黛膠囊與對(duì)照組皮損紅斑M(jìn)eta分析

玫瑰糠疹隸屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中“風(fēng)熱瘡”、“風(fēng)癬”、“子母瘡”等范疇，《外科啟玄》曰：“此瘡初起疙瘩，癢之難忍，爬之成濟(jì)，似疥非疥，乃肺受風(fēng)熱?！薄夺t(yī)宗金鑒》認(rèn)為本病由風(fēng)熱外邪聚阻皮膚肌腠而成，得見其病機(jī)為血熱風(fēng)毒和邪蘊(yùn)肌膚而發(fā)[19]。對(duì)于本病的治療，歷代醫(yī)家多從“風(fēng)”或“血”論治或相兼論治，故在臨床治療時(shí)應(yīng)當(dāng)兼顧清熱、涼血、解毒、消斑、祛風(fēng)、止癢。青黛性寒，味咸，具有清熱解毒，涼血定驚之效?！堕_寶本草》載其：“解諸藥毒，小兒諸熱，驚癇發(fā)熱……傳熱瘡惡腫，金瘡蛇犬等毒[20]。”目前青黛正逐漸被廣泛地應(yīng)用于“熱、毒、瘡瘍”類皮膚病的治療和臨床研究中?，F(xiàn)代醫(yī)家在繼承經(jīng)典與結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)藥基礎(chǔ)上，制定出了含有青黛成分的PR中藥專方-復(fù)方青黛膠囊。臨床RCTs結(jié)果顯示復(fù)方青黛膠囊治療PR療效確切，能夠改善皮膚紅斑、浸潤(rùn)、瘙癢、鱗屑等癥狀。劉琴等[12]發(fā)現(xiàn)復(fù)方青黛膠囊聯(lián)合UVB照射治療(有效率93.94%)優(yōu)于單一口服藥物(有效率65.52%)和單一UVB照射(有效率71.88%)。復(fù)方青黛膠囊主要由青黛、土茯苓、白芷、馬齒莧、丹參、白鮮皮、萆薢等組成，方中重用青黛、馬齒莧為君以清熱解毒，涼血消斑；臣藥土茯苓、白芷、丹參以活血消癰，除濕消腫，白鮮皮、萆薢祛風(fēng)止癢，共奏清熱涼血、解毒消斑、祛風(fēng)止癢。

本研究對(duì)納入的10個(gè)RCTs的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，客觀評(píng)價(jià)了復(fù)方青黛膠囊單用或聯(lián)合常規(guī)治法治療PR的臨床療效及安全性。研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方青黛膠囊單用或聯(lián)合常規(guī)治法在治愈率、有效率、癥狀體征評(píng)分（紅斑、瘙癢）方面均有顯著改善，但在顯效率、癥狀體征評(píng)分（鱗屑）方面與對(duì)照組療效相當(dāng)。納入研究報(bào)告的藥物不良反應(yīng)主要為胃腸不適、嗜睡、紅斑、灼熱、水腫等癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但多為較輕微的癥狀，不影響治療過程，其中僅對(duì)照組出現(xiàn)1例因無法忍受皮膚紅斑、灼熱等副作用，在給藥1周后終止脫落。故對(duì)不良反應(yīng)及安全性進(jìn)行詳細(xì)分析，胃腸不適主要在治療組，考慮與復(fù)方青黛膠囊中含有清熱涼血類中藥有關(guān)，SFDA在《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中指出，服用復(fù)方青黛制劑可能引起一些消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)[5]。嗜睡因服用抗組胺藥導(dǎo)致，兩組間皮膚紅斑、灼熱發(fā)生率較高，與UVB照射的劑量過大或間隔時(shí)間過短或單次照射時(shí)間過長(zhǎng)有關(guān)。

本次研究的局限性：文獻(xiàn)量較少，納入研究大部分是10年前發(fā)表的文獻(xiàn)，且均為病例對(duì)照研究，納入方法參差不齊，在隨機(jī)方法、盲法、分配隱藏、樣本量計(jì)算、基線水平的測(cè)定方面存在一定不足，導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量一般，降低了臨床指導(dǎo)力度和Meta分析可靠性。各研究治療周期為2～4周不等，部分文獻(xiàn)間存在復(fù)方青黛膠囊用量、基礎(chǔ)用藥種類及劑量不一致，這可能是導(dǎo)致異質(zhì)性增大的原因。此次Meta分析研究結(jié)局指標(biāo)過于簡(jiǎn)單，均為陽性結(jié)果，繪制漏斗圖后存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)顯示，復(fù)方青黛膠囊能夠提高PR患者的臨床療效（治愈率、有效率），改善癥狀體征評(píng)分（紅斑、瘙癢）。同時(shí)，復(fù)方青黛膠囊產(chǎn)生的胃腸不適反應(yīng)也警示我們?cè)谂R床研究中要注意辨清患者體質(zhì)類型，嚴(yán)格遵守納入標(biāo)準(zhǔn)。受當(dāng)前文獻(xiàn)數(shù)量及質(zhì)量的限制，以上結(jié)論仍有待未來相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)開展更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證。