吳 凡 甘洪穎 吳 杰 張 姮 程良斌 鄭 丹△

1 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院消化內(nèi)科 (湖北 武漢, 430014) 2 湖北省中醫(yī)院肝病研究所

目前中草藥的使用頻繁，相關(guān)肝損傷的發(fā)現(xiàn)也在增多，其中含有吡咯烷生物堿(PA)的中草藥尤其以土三七引起的肝損傷越來越引起臨床重視。吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征(PA-HSOS)的報(bào)道越來越多[1～3]。PA-HSOS臨床治療效果不佳，與該疾病未能夠早期診斷及缺乏有效的治療手段有關(guān)[4,5]。

目前PA-HSOS的南京診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，需要有明確服用含PA的中草藥史，且具有以下特點(diǎn)：腹脹和/或肝區(qū)疼痛，肝大和腹水，肝功能異常；典型的CT增強(qiáng)或MRI增強(qiáng)表現(xiàn)?；蛲ㄟ^病理確診，同時(shí)排除其他已知病因所致肝損傷。但是臨床上，PA的暴露可能是模糊的，PA-HSOS的臨床表現(xiàn)可以是非特異性的，部分患者缺乏典型的CT增強(qiáng)或MRI增強(qiáng)表現(xiàn)，患者凝血障礙導(dǎo)致肝臟組織學(xué)的檢測造成障礙，這些都為PA-HSOS的早期診斷造成困難。

有學(xué)者嘗試使用一種超高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用測定外周血吡咯-蛋白質(zhì)復(fù)合物用于PA-HSOS的診斷，雖然特異性較強(qiáng)，但因檢測費(fèi)用的昂貴，檢測試劑未商業(yè)化，并不能用于臨床實(shí)踐[7]。我們搜集2017年1月至2019年5月我院收治的5例PA-HSOS行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)治療的患者，分析其臨床特征，總結(jié)增強(qiáng)CT下肝臟脾臟顯像特征以及門脈系統(tǒng)在數(shù)字減影血管造影(DSA)下的圖像特征，以期對(duì)PA-HSOS患者的早期診斷提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 5例患者為2017年1月至2019年5月我院收治的肝竇阻塞綜合征合并門靜脈高壓行TIPS治療的患者，PA-HSOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識(shí)意見》[6]。即診斷均參考土三七藥物的暴露史，腹脹，肝大和腹水，肝功能異常，CT增強(qiáng)的典型表現(xiàn)予以診斷。排除病毒性肝炎，自身免疫性肝病，酒精性肝病，Budd-Chiari 綜合征，肝臟腫瘤等。其中男1例，女4例,給予常規(guī)護(hù)肝，退黃，利尿，抗凝等治療，患者門靜脈高壓，腹水消退不佳，肝功能不全，并行TIPS治療，手術(shù)步驟參見文獻(xiàn)[8]。

選取同期肝硬化門靜脈高壓合并食管胃底靜脈曲張破裂出血行TIPS治療的10例患者作為對(duì)照組，肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《病毒性肝炎防治方案》[9]，排除肝臟占位病變，心力衰竭等疾病。

1.2 觀察指標(biāo) 記錄患者一般資料：包括姓名、年齡、性別、癥狀和體征、病史、血常規(guī)、 肝功能、凝血功能等，及增強(qiáng)CT肝臟脾臟顯像特征、DSA下門靜脈系統(tǒng)圖像特點(diǎn)等。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床特征比較 5例患者納入研究，其中男1例，女4例。主要癥狀及體征為腹脹，黃疸，肝臟腫大和腹水，發(fā)生率分別為腹脹100%(5/5)，黃疸80%(4/5)，肝臟腫大100%(5/5)，脾大0%(0/5)，腹水100%(5/5)。其與對(duì)照組肝硬化患者的臨床特征區(qū)別見表1。

表1 兩組患者一般臨床特征

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo) 見表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)B比較

2.3 兩組患者肝脾增強(qiáng)CT顯像特征 PA-HSOS患者行腹部增強(qiáng)CT檢測，多見肝臟腫大，腹水，肝臟密度不均一，肝臟實(shí)質(zhì)強(qiáng)化不均勻，呈現(xiàn)地圖樣改變(以肝右葉為主)，脾臟不腫大；肝靜脈顯示不清晰，門靜脈不寬，胃冠狀靜脈未見明顯顯示或纖細(xì)(見圖1A、B、C、D、E)。肝硬化患者多見肝臟體積明顯縮小，密度均一，肝臟實(shí)質(zhì)強(qiáng)化均勻，未呈現(xiàn)地圖樣改變；肝靜脈顯示尚清晰，門靜脈明顯增寬，胃冠狀靜脈可見(見圖1F)。

圖1 兩組患者典型CT圖片像

2.4 兩組患者門靜脈系統(tǒng)DSA圖像特點(diǎn) PA-HSOS患者DSA下門靜脈未見明顯增寬，門靜脈呈枯樹枝樣，細(xì)小末梢未見明顯顯示，門靜脈未見節(jié)段性擴(kuò)張，胃冠狀靜脈未見顯示或者纖細(xì)，脾靜脈未見迂曲(見圖2A、B、C、D、E)。肝硬化患者門靜脈顯著增寬，門靜脈節(jié)段性擴(kuò)張，門靜脈末梢可見顯影，胃冠狀靜脈明顯可見，脾靜脈迂曲(見圖2F)。

圖2 兩組患者典型DSA圖像

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，PA-HSOS患者多以腹脹為主要癥狀，均存在不同程度的肝損傷，但是肝損傷程度較輕。增強(qiáng)CT下肝臟腫大，腹水，肝臟密度不均一，肝臟實(shí)質(zhì)強(qiáng)化不均勻，呈現(xiàn)地圖樣改變，脾臟未見腫大。門靜脈不寬，胃冠狀靜脈未見明顯顯示或纖細(xì)。而肝硬化患者肝臟體積明顯縮小，肝臟實(shí)質(zhì)強(qiáng)化均勻，未呈現(xiàn)地圖樣改變；門靜脈明顯增寬，胃冠狀靜脈可見，肝靜脈顯示尚清晰。PA-HSOS患者DSA下門靜脈未見明顯增寬，門靜脈呈枯樹枝樣，細(xì)小末梢未見明顯顯示，門靜脈未見節(jié)段性擴(kuò)張，胃冠狀靜脈未見顯示或者纖細(xì)。而肝硬化患者門靜脈顯著增寬，門靜脈節(jié)段性擴(kuò)張，門靜脈末梢可見顯影，胃冠狀靜脈明顯可見，脾靜脈迂曲。由于本研究PA-HSOS及肝硬化患者診斷明確，從患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等方面考慮未行磁共振檢查，故本研究HSOS患者缺少M(fèi)RI影像學(xué)特征。

肝竇阻塞綜合征(HSOS)，歐美國家以骨髓造血干細(xì)胞移植相關(guān)肝竇阻塞綜合征(HSCT-HSOS)的報(bào)道居多，中國以服用含PA的中草藥居多，其中以土三七最多[6,10,11]。目前國際上常用的HSOS疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)Seattle標(biāo)準(zhǔn)和Baltimore標(biāo)準(zhǔn)多適應(yīng)于HSCT-HSOS[12,13]。而我國推薦的南京標(biāo)準(zhǔn)適合PA-HSOS的診斷[6]，但臨床上南京標(biāo)準(zhǔn)對(duì)PA-HSOS的診斷仍面臨挑戰(zhàn)，諸如含PA的中草藥用藥史不詳?shù)?。雖然肝臟穿刺病理學(xué)是診斷PA-HSOS的金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于肝臟病變的不均一性， 肝臟穿刺取材的差異導(dǎo)致可能存在一定的假陰性[14]，尋求新的有助于PA-HSOS的診斷的方法顯的尤為迫切[15,16]。

有學(xué)者應(yīng)用野百合灌胃制作大鼠HSOS模型，應(yīng)用芯片技術(shù)檢測血清miRNA水平的變化，結(jié)果顯示肝竇內(nèi)皮細(xì)胞衍生的miR-21-5p，尤其是血清中的miR-511-3p具有顯著變化，推薦血清中的miR-511-3p可作為PA-HSOS早期生物標(biāo)志物，但與臨床的使用與推廣仍存在很大差距[16]。目前肝臟CT及MRI檢查是常見的檢查方法。有研究者觀察到PA-HSOS患者肝臟CT增強(qiáng)檢查斑片狀增強(qiáng)和異質(zhì)性衰減，這些有助于PA-HSOS的診斷[17]。Zhou等[18]還發(fā)現(xiàn)CT增強(qiáng)下肝臟異常斑片狀增強(qiáng)的程度與臨床嚴(yán)重程度有關(guān)。本文5例患者也存在肝臟實(shí)質(zhì)強(qiáng)化不均勻，呈斑片狀強(qiáng)化，與上述研究CT征象相符合。雖然增強(qiáng)CT檢查所顯示的肝臟斑片狀強(qiáng)化和異質(zhì)性低衰減可以協(xié)助PA-HSOS的診斷，但該特征不是PA-HSOS的特異性征象[18]。后續(xù)該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)觀察總結(jié)了PA-HSOS的MRI表現(xiàn)，提示“肝臟實(shí)質(zhì)異質(zhì)性低信號(hào)”是肝臟MRI增強(qiáng)的一個(gè)特征表現(xiàn)[19]?？上У氖牵狙芯烤売卺t(yī)療經(jīng)費(fèi)的角度考慮， 患者未行MRI增強(qiáng)檢查。雖然CT及MRI可以為臨床提供第一手資料，但是對(duì)于部分患者，CT及MRI檢查不存在相對(duì)特異的改變，PA-HSOS的早期診斷仍面臨困難。

PA-HSOS大鼠動(dòng)物模型的病理改變包括：肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)受損，肝血竇堵塞的表現(xiàn)逐漸明顯，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，竇壁破壞[20]。人PA-HSOS的病理改變主要表現(xiàn)為肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴(kuò)張、充血、微血栓形成，與大鼠模型表現(xiàn)高度相似[7]。門靜脈在肝內(nèi)反復(fù)分支，最終注入肝血竇，PA-HSOS患者肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)受損，肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷，竇壁破壞，微血栓形成，這種病理改變也可能是造成CT或MRI增強(qiáng)肝實(shí)質(zhì)灌注不均勻等征象的原因。該5例PA-HSOS患者因門靜脈高壓合并頑固性腹水，行TIPS術(shù)，術(shù)中門靜脈直接造影提示，整個(gè)肝內(nèi)門靜脈像一個(gè)冬天的枯樹枝狀，門靜脈分支末梢顯示不清。肝炎肝硬化患者行TIPS術(shù)中門靜脈造影，可以清楚的顯示門靜脈的末梢分支，兩者明顯不同，這種不同的原因，可能與HSOS患者肝血竇擴(kuò)張，充血，受損，微血栓形成之病理改變有關(guān)。遺憾的是，本研究5例PA-HSOS患者沒有接受肝臟穿刺活檢，因此，本研究我們不能提供PA- HSOS患者的病理學(xué)數(shù)據(jù)，未能進(jìn)一步明確肝臟組織學(xué)的改變與DSA下表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)。

我們的研究有一定局限性。首先，由于患者自己的選擇，不愿意行肝臟穿刺活檢，本研究缺乏HSOS患者的病理學(xué)特征；其次，由于PA-HSOS患者行TIPS治療的病例有限，本研究只有5例患者，但是我們?nèi)匀挥^察到了DSA下門靜脈系統(tǒng)顯影的一些特征，比如懷疑PA-HSOS的患者可以經(jīng)皮經(jīng)肝直接門靜脈造影，這樣做將有助于HSOS的早期診斷。

總之，肝實(shí)質(zhì)異常低信號(hào)和肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化不均勻是PA-HSOS患者增強(qiáng)CT下相對(duì)特異的征象；DSA下門靜脈未見明顯增寬，門靜脈呈枯樹枝樣，細(xì)小末梢未見明顯顯示，門靜脈未見節(jié)段性擴(kuò)張，胃冠狀靜脈未見顯示或者纖細(xì)，是PA-HSOS患者的一個(gè)特異征象。因此，DSA下門靜脈系統(tǒng)圖像特征將為PA-HSOS的診斷提供一個(gè)重要依據(jù)。以后進(jìn)一步研究以確認(rèn)我們的結(jié)果并深入研究DSA下門靜脈特異征象的機(jī)制。