阮 軍 尹 恒 寇國先

1.四川省綿陽市中心醫(yī)院感染科 (四川 綿陽, 621000) 2.四川省綿陽市中心醫(yī)院腎病科

肝衰竭(HF)是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，病死率極高，嚴(yán)重威脅患者的生命[1]。目前HF內(nèi)科治療尚缺乏特效的藥物和手段，而人工肝是治療HF的有效方法之一。人工肝是人工肝支持系統(tǒng)的簡稱，其治療機(jī)制是基于肝細(xì)胞的強(qiáng)大再生能力，通過體外的機(jī)械、理化和生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補(bǔ)充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件，或作為肝移植前的橋接[2]。近年來以雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(DPMAS)為代表的非生物型人工肝逐漸成為臨床廣泛應(yīng)用的體外肝臟支持系統(tǒng)。然而關(guān)于DPMAS治療HF的臨床療效和安全性尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究采用循證醫(yī)學(xué)Meta分析方法，探討DPMAS治療HF的臨床療效和安全性，以期為臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《HF診治指南(2012年版)》中有關(guān)HF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者采用DPMAS聯(lián)合內(nèi)科治療，對照組患者采用非DPMAS聯(lián)合內(nèi)科治療；③年齡≥18周歲，性別、種族和國籍不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①活動(dòng)性出血或彌漫性血管內(nèi)凝血者；②治療過程中對所用藥品或血制品嚴(yán)重過敏者；③心、腦等臟器嚴(yán)重衰竭者；④惡性腫瘤者，妊娠或哺乳期婦女。結(jié)局指標(biāo)：①血清總膽紅素(TBil)；②谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)；③凝血酶原活動(dòng)度(PTA)；④腫瘤壞死因子-α(TNF-α)；⑤白細(xì)胞介素-6(IL-6)；⑥臨床總有效率；⑦不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 研究設(shè)計(jì)與檢索方法 納入已經(jīng)公開發(fā)表的關(guān)于DPMAS治療HF患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)，排除不能獲得摘要和全文的文獻(xiàn)，語種限定為中文和英文。以“雙重血漿分子吸附系統(tǒng)、肝衰竭、重型肝炎”為主題詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫；以“double plasma molecular adsorbent system、DPMAS、hepatic failure、severe hepatitis”為主題詞檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase；檢索截至日期為2019年2月。共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)279篇，通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要與全文后，排除信件、會(huì)議報(bào)道、綜述及非隨機(jī)對照試驗(yàn)或重復(fù)研究等，最后共納入8項(xiàng)研究[4-11]，合計(jì)523例患者，見表1。

表1 納入研究基本信息

1.3 資料提取和評價(jià)質(zhì)量 采用納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立納入研究、提取資料與評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，同時(shí)進(jìn)行交叉核對處理結(jié)果。所有納入試驗(yàn)均采用Cochrane手冊推薦的簡單評估法進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。評價(jià)指標(biāo)包括隨機(jī)方法、分配隱藏、實(shí)施盲法、報(bào)告失訪和退出情況、意向性治療分析及基線可比性。納入的8項(xiàng)研究均采用隨機(jī)化分組[4-11]，其中4項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法分組[4，7-9]，1項(xiàng)研究采用抽簽法分組[3]；1項(xiàng)研究提及有病例退出報(bào)道[9]。納入研究均未具體描述分配隱藏、盲法與意向性治療分析，所有研究均提及基線資料，具有可比性。

2 結(jié)果

2.1 TBil變化情況Meta分析 8項(xiàng)研究報(bào)道了血清TBil變化情況[4-11]，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性(P﹤0.1,I2=72%)。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，試驗(yàn)組患者的TBil較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-26.75,95%CI(-36.65,-16.84)，P<0.05]，見圖1。

圖1 血清TBil森林圖

2.2 ALT變化情況Meta分析 7項(xiàng)研究報(bào)道了ALT變化情況[4-10]，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性(P﹤0.1,I2=91%)。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，試驗(yàn)組患者的ALT較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-18.14,95%CI(-28.30,-7.99)，P<0.05]，見圖2。

圖2 ALT森林圖

2.3 PTA變化情況Meta分析 4項(xiàng)研究報(bào)道了PTA變化情況[4，5,9，10]，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性(P﹤0.1,I2=99%)。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，試驗(yàn)組患者PTA與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=8.92,95%CI(-4.32,22.16)，P>0.05]，見圖3。

圖3 PTA森林圖

2.4 TNF-ɑ變化情況Meta分析 6項(xiàng)研究報(bào)道了TNF-α變化情況[5-9，11]，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性(P﹤0.1,I2=83%)。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，試驗(yàn)組患者的TNF-α較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-34.54,95%CI(-49.64,-19.43)，P<0.05]，見圖4。

圖4 TNF-α森林圖

2.5 IL-6變化情況Meta分析 4項(xiàng)研究報(bào)道了IL-6變化情況[6,7,9,11]，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性(P﹤0.1,I2=98%)。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，試驗(yàn)組患者的IL-6較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.43,95%CI(-10.53,-2.33)，P<0.05]，見圖5。

圖5 IL-6森林圖

2.6 臨床總有效率Meta分析 6項(xiàng)研究報(bào)道了臨床總有效率情況[4-6、8-10]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.79，I2=0%)。固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，試驗(yàn)組患者的臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.78,95%CI(1.79,4.31)，P<0.05]，見圖6。

圖6 臨床總有效率森林圖

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析 5項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率情況[4,6、9-11]，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P﹤0.1,I2=73%)。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta顯示，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.07,95%CI(0.23,5.00)，P>0.05]，見圖7。試驗(yàn)組患者最常見的不良反應(yīng)有皮疹、皮膚瘙癢、黏膜出血、發(fā)熱等，經(jīng)對癥處理后均可恢復(fù)。

圖7 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

3 討論

HF是一個(gè)多因素參與的復(fù)雜過程，其基本的病理生理基礎(chǔ)為強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)及內(nèi)毒素等導(dǎo)致肝臟缺血缺氧，進(jìn)而引起肝細(xì)胞大量壞死[12]。在我國引起HF的主要病因是肝炎病毒，其次是藥物及肝毒性物質(zhì)。目前，非生物型人工肝是技術(shù)最成熟、臨床應(yīng)用最廣泛的人工肝，主要用于HF的早中期患者，晚期患者因病情重、并發(fā)癥多，應(yīng)慎重選擇[2]。國內(nèi)當(dāng)前應(yīng)用較為廣泛的非生物型人工肝類型是血漿置換，但其在治療過程中需要大量血漿，而國內(nèi)血漿制品供應(yīng)緊張，故血漿置換技術(shù)的開展有一定局限性[13]。因此，尋找新型非生物型人工肝模式成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。

近年來，血漿灌流是HF、高膽紅素血癥等疾病常用的治療方法之一，其基本原理是利用血漿分離技術(shù)分離血漿，再經(jīng)灌流器進(jìn)行膽紅素特異性吸附[14]。其中，DPMAS模式具有兼容性好、設(shè)備要求低、不耗費(fèi)血漿等特點(diǎn)[15]，同時(shí)可清除中大分子毒素等有害物質(zhì)。DPMAS采用中性大孔樹脂HA330-Ⅱ和離子交換樹脂BS330兩種吸附劑進(jìn)行血漿吸附治療。HA330-Ⅱ灌流器中的樹脂是相對廣譜性的吸附劑，具有大孔結(jié)構(gòu)和極大的比表面積，吸附炎癥因子等中大分子毒素[16]。BS330吸附器內(nèi)的樹脂是針對膽紅素的特異性吸附劑，依靠靜電作用力及親脂結(jié)合特異性，吸附膽紅素、膽汁酸和內(nèi)毒素[17]。DPMAS 能有效改善肝功能，增強(qiáng)對炎性介質(zhì)等有害物質(zhì)的清除作用，節(jié)約血漿資源，避免血漿置換可能帶來的過敏及血液傳播疾病風(fēng)險(xiǎn)，明顯改善患者預(yù)后。

本研究結(jié)果表明，與其他治療方案相比，應(yīng)用DPMAS治療HF，試驗(yàn)組患者的血清TBil、ALT、TNF-α、IL-6和臨床總有效率均優(yōu)于對照組，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但并不能改善PTA。這表明DPMAS可以應(yīng)用于HF的臨床治療，與文獻(xiàn)的臨床研究報(bào)道基本一致，提示DPMAS有望成為HF治療的一種新選擇[18，19]。然而，本研究仍有一定的局限性。首先，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量參差不齊，均為國內(nèi)研究，這可能存在語種偏倚及研究分析偏差的增大。其次，納入的文獻(xiàn)均未描述分配隱藏和盲法，容易導(dǎo)致選擇性偏倚和測量偏倚。最后，納入研究的樣本量較小，且治療方案不完全一致，可能存在一定的發(fā)表偏倚。