王 瑜，苗 方，孫俊平，楊 光

（1.菏澤醫(yī)學專科學校藥學與檢驗系，山東 菏澤，274000；2.菏澤醫(yī)學?？茖W校山東省菏澤市 274000；3.菏澤學院門診部山東省菏澤市 274000；4.菏澤醫(yī)專附屬醫(yī)院，山東 菏澤，274000）

血管瘤是嬰幼兒常見的皮膚良性腫瘤，是由于血管內(nèi)皮細胞異常增殖導致，女性多發(fā)。在兒童的不同時期發(fā)病率也有所不同，在新生兒中發(fā)病率約為1.5%～3%，1歲內(nèi)嬰兒約為10%。就發(fā)病部位而言，全身均可發(fā)病，頭頸部發(fā)病最多，其次是軀干和四肢。該病有自限性特點，生長周期分為增殖期、消退期和消退完成期。多發(fā)生于嬰兒出生后1個月內(nèi)，經(jīng)歷數(shù)月至1年是時間進入增殖期，之后進入消退期，多數(shù)患兒在5～7歲左右消退。但消退持續(xù)時間太長，常影響患兒的容貌及心理健康，還有可能遺留外觀畸形。所以在發(fā)病早期應積極干預。治療方法包括手術(shù)切除、冷凍治療、激光治療、注射治療、口服及外用藥物等。本研究探討外用藥物咪喹莫特聯(lián)合口服藥物普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年3月至2019年11月我校附屬醫(yī)院收治的98例嬰幼兒血管瘤患兒的臨床資料，按照不同的治療方案進行分析，即對照組和觀察組，每組49例患者。納入標準：患兒有血管瘤病史；臨床表現(xiàn)：①增殖期為蒼白色斑，之后有白細血管擴張情況出現(xiàn)，且有暈狀發(fā)白區(qū)域環(huán)繞；②消退期瘤體增長速度較慢，病變部位為暗灰色，且瘤體體積縮小，③消退期出現(xiàn)毛細血管擴張、皮膚過多、瘢痕等?；純航?jīng)超聲和MRI等檢查確診，其中超聲顯示病灶為止皮下有低回聲團，邊界清晰且邊緣、形態(tài)規(guī)則，有不均勻內(nèi)部回聲，可見細管狀無回聲，CDFI有豐富血流信號，PW有動、靜脈血流頻譜。MRI中,SET1WI顯示，出現(xiàn)不均勻或者均勻等信號，SET1WI、SET2WI為高信號，病灶顯示粗細不同的引流靜脈。排除標準：①合并其他脈管畸形患兒；②近一個月內(nèi)進行過其他方案治療患兒；③對本次研究所用藥物過敏患兒；④不配合本研究患兒。對照組男14例，女35例；年齡22天～11個月，平均（6.7±2.2）個月；發(fā)病部位：頭頸部22例，軀干15例，四肢12例；平均瘤體表面為 2.3cm×3.6cm。觀察組男16例，女33例；年齡27天～12個月，平均（6.8±2.1）個月；發(fā)病部位：頭頸部20例，軀干16例，四肢13例；平均瘤體表面為2.4cm×3.8cm。兩組臨床資料無差異，有可比性。

1.2 方 法

對照組使用鹽酸普萘洛爾片（山西云鵬制藥有限公司，批準文號：國藥準字H14020768，10mg/片）治療，餐后服用，初始劑量為 0.5mg/（kg·d），分3次服用，服藥后監(jiān)測患兒生命體征和血糖水平，生命體征和血糖無異常后，每3～4天劑量加倍一次，最大劑量為2.0mg/（kg·d），以后維持劑量2.0mg/（kg·d）服藥。

觀察組在對照組基礎上聯(lián)合使用咪喹莫特乳膏（湖北科益藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040285，0.15g:3g），睡前涂抹用藥，涂抹前清潔血管瘤處皮膚。每1g乳膏涂 80cm2皮膚，均勻涂抹一薄層于患處，輕柔按摩至藥物吸收，保留6～10小時，用藥部位勿封包。6～10小時后，用清水洗去藥物。每周連用5天，停用2天。出院后2周后復查，之后1個月復查一次，觀察患兒的精神狀態(tài)、飲食等，并記錄瘤體大小。6個月為1個療程。服藥時間達6個月的患兒即可停藥，服藥時間不足6個月，但血管瘤體消退者也可停藥。停藥時要逐漸減量，在至少2周內(nèi)逐漸減量，避免鹽酸普萘洛爾片的反跳作用。

1.3 觀察指標

①治療結(jié)束后，評價兩組患兒的療效；②比較兩組患兒的不良反應。

1.4 療效判定標準[1]

采用Achauer等提出的標準判定療效，I級：血管瘤瘤體縮小不超過25%；Ⅱ級：血管瘤瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級：血管瘤瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級：瘤體縮小＞75%?？傆行?（Ⅲ級例數(shù)+Ⅳ級例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用統(tǒng)計軟件SPSS21.0分析本研究數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義[2]。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1：兩組療效比較[n（%）]

2.2 兩組患兒不良反應比較

對照組發(fā)生不良反應11例（22.4%），其中睡眠不安4例，腹瀉5例，四肢發(fā)冷2例。觀察組發(fā)生不良反應17例（34.7%），其中腹瀉6例，局部紅斑11例；腹瀉、紅斑停藥1周左右消退，之后繼續(xù)用藥無紅斑、腹瀉發(fā)生。不良反應均輕微。兩組患兒不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.800，P＞0.05）。

3 討論

多數(shù)血管瘤患兒不需采取治療，等待消退即可。但是在增殖期內(nèi)，瘤體可能出現(xiàn)潰瘍等而遺留瘢痕，消退后導致皮膚松弛，影響患兒美觀。少數(shù)患兒瘤體發(fā)展迅速，出現(xiàn)感染、壞死，繼發(fā)畸形，出現(xiàn)功能障礙。目前的臨床治療方法安全、有效，不主張等待瘤體消退，而是根據(jù)血管瘤生長部位、深淺、大小等，給予相應的處理。理想的方法是既可促進血管瘤消退，又不影響兒的外貌及功能，同時還可降低不良反應的發(fā)生[3]。

血管瘤根據(jù)發(fā)生部位的深度不同分為淺表型、深部型及混合型。其中，深部型及混合型嬰幼兒血管瘤使用局部外用藥物治療效果欠佳，而使用激光、手術(shù)治療效果顯著。淺表型嬰幼兒血管瘤主要以局部外用藥物治療為主。。本研究使用β受體阻斷劑普萘洛爾聯(lián)合外用藥物咪喹莫特治療淺表型嬰幼兒血管瘤。

Léauté-Labrèze等人于2008年首次使用普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤，并取得較好效果，之后一系列相關研究也證實了普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的效果，普萘洛爾逐漸成為治療血管瘤患兒的一線藥物[5-6]。普萘洛爾屬于非選擇性β腎上腺素受體阻斷劑，其治療血管瘤的機制尚不清楚，可能包括：①促進血管收縮，從而使瘤體顏色變淺，質(zhì)地變軟；②下調(diào)血管瘤增殖因子成纖維細胞生長因子（bFGF）和血管內(nèi)皮生長因子的表達，抑制瘤體新血管生成；③促進毛細血管凋亡；④抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及人腦微血管內(nèi)皮細胞的表達，影響血管形成等。雖然普萘洛爾療效確切，但用于嬰幼兒血管瘤時，應掌握劑量[7]。臨床主要采用低劑量[＜2.0mg/（kg·d）]給藥，且初次使用由小劑量開始，一般為最大劑量的1/3，逐漸增加劑量，可減少不良反應。并且治療前，應詳細詢問病史，進行各項檢查，確保心肺功能正常后，方可給藥[8-9]。給藥后要監(jiān)測患兒生命體征及血糖水平，確?；純嚎赡褪??？诜蛰谅鍫枺鹦л^快，早期作用比較明顯，后期較慢[10]。

咪喹莫特屬于免疫調(diào)節(jié)藥物，2002年，Martinez等[11]首次使用咪喹莫特治療嬰幼兒血管瘤，取得良好的療效，之后有許多學者使用5%咪喹莫特涂抹治療嬰幼兒血管瘤，取得明顯療效[11-12]。作用機制可能包括以下方面：誘導 IFN-α、TNF-α，IL-10、IL-12等多種細胞因子生成，刺激機體產(chǎn)生對腫瘤細胞的免疫應答，抑制血管瘤新血管生成，促進腫瘤細胞的凋亡；促進TIMP-1等血管生成抑制因子的表達，抑制bFGF、MMP-9的表達。尤其適用于治療中、小型血管瘤。研究表明，咪喹莫特治療嬰幼兒血管瘤起效較慢，臨床上一般用藥4周后顯效，持續(xù)至16～24周。馬剛[13]使用5%咪喹莫特外用治療嬰幼兒血管瘤，結(jié)果顯示，淺表型血管瘤的治療總有效率明顯高于深部型，表明5%咪喹莫特適用于淺表型血管瘤。

本研究選取的嬰幼兒血管瘤均屬于淺表型，均處于增殖期，可保證先抑制腫瘤細胞的發(fā)展，再加速瘤體消退[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的總有效率為93.9%，高于對照組的75.5%（P＜0.05）。表明咪喹莫特聯(lián)合普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床療效較單純口服普萘洛爾顯著，分析原因可能是咪喹莫特與普萘洛爾的作用機制和起效時間不同，可協(xié)同作用，增強臨床效果[15]。

在使用普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤時，出現(xiàn)的不良反應主要包括腹瀉、低血壓、低血糖、嗜睡、夢魘、四肢冰冷等，不良反應一般較少，多見于高劑量[＞2.0mg/（kg·d）]使用的情況下。本研究中，對照組患兒出現(xiàn)了睡眠不安、腹瀉、四肢發(fā)冷不良反應，其中腹瀉停藥后消失，再次服藥后沒有出現(xiàn)。對照組不良反應發(fā)生率為22.4%，觀察組不良反應發(fā)生率為34.7%，不良反應均輕微。兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。表明咪喹莫特沒有增加不良反應[16]。

咪喹莫特除了可以治療嬰幼兒血管瘤外，也長用于治療癌前病變和皮膚腫瘤疾病，如皮膚T細胞淋巴瘤、乳房外Paget病、基底細胞癌、黑素細胞瘤、鱗狀細胞癌、女陰上皮內(nèi)新生物、日光性角化病、鮑溫病等。但是該藥物不適合以下幾類患者：賦形劑或者咪喹莫特過敏患者；肛門、直腸、子宮頸、陰道、尿道HPV感染患者。此外該藥物盡量避免外科治療后立即使用，避免和其它治療外生殖器疣藥物聯(lián)合應用。以往普萘洛爾常用于治療心律失常、心絞痛、心絞痛、高血壓、嗜鉻細胞瘤術(shù)前等，隨著臨床研究的不斷深入，該藥物逐漸用于治療嬰幼兒血管瘤。該藥物禁止用于敏性鼻炎、哮喘、低血壓癥、重度房室傳導阻滯、竇性心動過緩、心源性休克、心率異常患者。

綜上所述，咪喹莫特聯(lián)合普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床療效顯著，且未增加不良反應。