宋成鑫，葛信國，儲(chǔ) 晶

江蘇省常州市中醫(yī)院腫瘤科(常州 213000)

胃癌是臨床最常見惡性腫瘤之一，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期[1]。相關(guān)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，我國每年胃癌發(fā)病占全世界總發(fā)病例數(shù)的42%，新發(fā)病例約達(dá)40萬[2]。近年來，西醫(yī)治療研究進(jìn)展大多體現(xiàn)在靶向治療和免疫治療方面，但化療仍是晚期胃癌的主要姑息療法。隨著化療次數(shù)的累積，化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，化療藥物毒性也在蓄積，會(huì)損傷機(jī)體正常細(xì)胞功能，加之部分患者對(duì)化療藥物的耐受性較差，且存在一定的不良反應(yīng)，故單純用之效果不甚理想[3]。近年來，中醫(yī)藥輔助化療干預(yù)在改善胃癌患者臨床癥狀、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、提高患者生存質(zhì)量、減輕化療不良反應(yīng)等方面顯示出了不可取代的優(yōu)勢[4]。鑒于此，本文結(jié)合臨床多見胃癌患者“氣陰兩虛”的病機(jī)特點(diǎn)，探究養(yǎng)陰健脾散毒法對(duì)晚期胃癌氣陰兩虛證的臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 本研究共計(jì)納入80例患者進(jìn)行觀察，患者均被診斷為晚期胃癌,2017年6月至2019年12月于常州市中醫(yī)醫(yī)院和常州市第一人民醫(yī)院門診或住院治療。按照隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組和觀察組，兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷符合《胃癌診療規(guī)范(2018年版)》[5]中有關(guān)胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中有關(guān)胃陰虛證、氣虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次化療者；②經(jīng)纖維胃鏡、胃鋇餐造影、病理組織活檢確診，符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間至少3個(gè)月；④Karnofsky評(píng)分≥60分；⑤病理學(xué)確診時(shí)處于ⅢB、ⅢC或Ⅳ期，或雖經(jīng)手術(shù)卻復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者;⑥溝通無障礙，能配合接受相關(guān)檢查和治療；⑦無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移；⑧患者家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他惡性腫瘤史者；②合并消化道出血、胃腸梗阻或者穿孔等胃部其他疾患者；③骨髓功能嚴(yán)重受損者；④嚴(yán)重肝腎等臟器功能異常、免疫缺陷、代謝性疾病、感染性疾病者；⑤不能耐受化療藥物、中藥治療者。脫落(剔除)標(biāo)準(zhǔn)：①未能完成整個(gè)周期化療者；②已進(jìn)入試驗(yàn)而發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；③經(jīng)中醫(yī)臨床辨證為其他證型者；④治療過程中突發(fā)意外事件無法繼續(xù)參與研究者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：患者給予單純化療干預(yù)，采用SOX方案化療：第1天將注射用奧沙利鉑130 mg/m2加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/3周；第1～14天給予替吉奧膠囊口服，40～60 mg每次，2次/d，1次/3周，每21 d為1個(gè)周期。

2.2 觀察組：患者在對(duì)照組化療的基礎(chǔ)上給予養(yǎng)陰健脾散毒法，基本方組成：人參9 g，麥冬20 g，五味子、陳皮、蒼術(shù)、雞內(nèi)金、白扁豆各10 g，藤梨根、白花蛇舌草各30 g，蜈蚣3條，紅豆杉、半枝蓮各15 g。隨證加減，嘔吐甚者加入淡竹茹9 g，法半夏12 g；倦怠乏力甚者加入炒白術(shù)15 g，黃芪20 g；泛酸甚者加入煅瓦楞子15 g；胃脹不舒者加入炒萊菔子10 g，枳殼15 g；失眠者加入遠(yuǎn)志6 g，珍珠母30 g，每日1劑，飲片煎服，150 ml/次，分早晚2次服用，連續(xù)服用3個(gè)月。

3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者的中位無進(jìn)展生存期(Progression free survival，PFS)； 治療前后參照胃癌患者中醫(yī)證候評(píng)分表，對(duì)腹痛綿綿、胃脘灼熱、脘悶、腹脹、乏力、納差、口咽干燥等按照輕重程度進(jìn)行評(píng)分。0分：癥狀無；1分：癥狀偶爾存在，較為輕微，可進(jìn)行日常活動(dòng)；2分：癥狀經(jīng)常存在，勉強(qiáng)堅(jiān)持日?；顒?dòng)；3分：癥狀明顯，不能堅(jiān)持日?；顒?dòng)。 治療前后采用流式細(xì)胞儀(美國Becton-Dickinson 公司，BD FACSCalibur 型號(hào))測定T淋巴細(xì)胞亞群的CD3+、CD4+、CD8+等水平，計(jì)算CD4+/CD8+，操作均嚴(yán)格按照藥盒說明書進(jìn)行； 治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA) 測定血清癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原 19-9(Carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)等腫瘤標(biāo)志物水平； 治療前后用健康調(diào)查簡表(SF-36)[7]評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，共計(jì)8個(gè)維度36個(gè)問題，總分 0～100分，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越好。 參照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)以由輕至重0～Ⅳ級(jí)評(píng)價(jià)用藥過程中的不良反應(yīng)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；經(jīng)Kaplan-Meier生存曲線對(duì)患者的生存期數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，且方差齊，組間對(duì)比用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者生存分析結(jié)果 對(duì)照組、觀察組治療的患者，其中位PFS(從隨機(jī)化開始到腫瘤發(fā)生進(jìn)展或死亡之間的時(shí)間)分別是116 d、175 d，說明晚期胃癌的治療中，養(yǎng)陰健脾散毒法輔助化療干預(yù)治療存在更高生存優(yōu)勢(圖1)。

圖1 兩組患者生存曲線

2 兩組患者主要癥狀的中醫(yī)證候積分比較 見表2。 觀察組患者經(jīng)治療后腹痛綿綿、胃脘灼熱、脘悶、腹脹、乏力、納差、口咽干燥等主要癥狀的中醫(yī)證候積分顯著低于治療前及對(duì)照組(P<0.05)。

表2 兩組患者主要癥狀的中醫(yī)證候積分比較(分)

3 兩組患者機(jī)體免疫功能相關(guān)淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較 見表3。 對(duì)照組患者治療后與治療前相比，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平有所降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后組間比較來看，以觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平更高，CD8+水平更低(P<0.05)。

表3 兩組患者機(jī)體免疫功能相關(guān)淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較

4 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較 見表4。治療后，觀察組患者的血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9、CA125水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較

5 兩組患者生活質(zhì)量SF-36評(píng)分比較 見表5。治療后觀察組患者的生活質(zhì)量相關(guān)各評(píng)分與對(duì)照組相比顯著升高(P<0.05)。

6 兩組患者不良反應(yīng)比較 見表6。兩組患者在口腔潰瘍、肝腎功能損害、脫發(fā)等方面的不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組用藥在減輕惡心嘔吐、白細(xì)胞下降程度、改善貧血等方面效果明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后生活質(zhì)量SF-36評(píng)分比較(分)

表6 兩組患者不良反應(yīng)比較(例)

討 論

胃癌，屬于中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“腹脹”等范疇?；颊叨嘁蛩伢w虛弱、飲食不節(jié)等，致脾胃失于健運(yùn)，尤其晚期患者多正氣虧虛日久，癌毒熾盛，熱灼陰津，氣陰兩虛、痰瘀熱毒交阻于胃，積聚成塊，久則生癌變[8]，治之提倡以養(yǎng)陰健脾散毒法為要。本文所用人參、麥冬、五味子為君藥，宗生脈飲之義，益氣滋陰、顧護(hù)胃氣；白花蛇舌草、半枝蓮、藤梨根清熱解毒，共為臣藥；陳皮、白扁豆、雞內(nèi)金、蒼術(shù)為佐藥，消食健脾，以和胃氣；蜈蚣、紅豆杉活血化瘀，去“癌毒”，為使藥。全方標(biāo)本兼顧，共奏養(yǎng)陰解毒、健脾化瘀之功。本研究通過隨訪繪制生存曲線發(fā)現(xiàn)，觀察組患者在延長生存期方面、提高生活質(zhì)量方面的效果優(yōu)于對(duì)照組，可明顯改善晚期胃癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，提高生活質(zhì)量?？紤]原因與藥物的藥理作用有關(guān)。現(xiàn)代藥理及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，人參、麥冬、五味子合為生脈散，其能顯著改善氣陰兩虛證惡性腫瘤患者免疫功能狀態(tài)[9]；藤梨根主要通過抑制癌細(xì)胞增殖、激發(fā)癌細(xì)胞凋亡等途徑發(fā)揮明顯的抗癌作用[10]，且在放化療后也有減輕不良反應(yīng)、消除余毒的作用；紫杉醇、黃酮類成分等均是紅豆杉中主要的抗腫瘤成分，可通過抑制癌細(xì)胞生長、抑制血管生成、誘導(dǎo)凋亡等阻止癌細(xì)胞增殖和遷移達(dá)到抑癌的功效[11]；紅豆杉多糖還具有良好的免疫調(diào)節(jié)活性；半枝蓮、白花蛇舌草均能通過影響癌細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制血管生成等通路發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體免疫功能低下時(shí)，腫瘤發(fā)病率較高，且機(jī)體免疫功能在腫瘤進(jìn)行性生長、甚至化療干預(yù)時(shí)受到抑制[13]。因此，積極調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能對(duì)晚期胃癌患者尤為重要。本文中，觀察組患者經(jīng)治療后的免疫功能改善優(yōu)于對(duì)照組，CD4+、CD4+/CD8+等均較對(duì)照組高，而CD8+較對(duì)照組低，而就單純化療干預(yù)來看，患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平有所降低，提示化療干預(yù)可造成機(jī)體免疫力有所下降。這從另一方面更加證明，養(yǎng)陰健脾散毒法輔助化療可有效調(diào)節(jié)患者血清T細(xì)胞亞群水平，提高其抗腫瘤效果，改善機(jī)體因化療造成的免疫功能低下狀態(tài)，從而有利于疾病預(yù)后。

腫瘤標(biāo)志物是來自于惡性腫瘤組織細(xì)胞的抗原活性物質(zhì)，尤其是CEA、CA19-9、CA125常在胃腸道腫瘤中高表達(dá)，可間接反映惡性腫瘤的演變過程[14]。本文中，CEA、CA19-9、CA125在胃癌患者血清中的表達(dá)明顯上調(diào)，而觀察組治療后患者的腫瘤標(biāo)志物下降程度更明顯，這證實(shí)，養(yǎng)陰健脾散毒法輔助化療協(xié)同干預(yù)可促進(jìn)相關(guān)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)的下調(diào)，利于腫瘤內(nèi)環(huán)境的改善。

考慮到藥物毒副反應(yīng)在化療過程中較為突出，影響患者的耐受性及治療效果，降低患者的生活質(zhì)量[15]，故臨床急需尋求合適的輔助化療干預(yù)方案以達(dá)到增效減毒的功效，故本文以此進(jìn)行觀察，探究治療方案的安全性。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重程度相對(duì)較輕，說明養(yǎng)陰健脾散毒法能一定程度上減輕化療帶來的不良反應(yīng)，安全性相對(duì)更高。

綜上所述，養(yǎng)陰健脾散毒法輔助化療協(xié)同干預(yù)既有助于脾胃功能恢復(fù)，又針對(duì)病理因素辨病治療、長期服用可與化療協(xié)同增效，減輕毒副反應(yīng)，防止疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善生話質(zhì)量，延長生存期。