江麗萍 陳阮琴 陳明勝

肝衰竭由多種誘發(fā)因素引起，在我國常見的誘因是未經(jīng)治療的HBV感染，而在歐洲是過量飲酒。肝功能衰竭的臨床表現(xiàn)通常為凝血功能障礙、黃疸、腹水和肝性腦病，其特點(diǎn)是短期病死率高和肝功能急劇惡化[1]。據(jù)日本學(xué)者研究報(bào)道，未進(jìn)行肝移植的ACLF患者的病死率為50%～80%[2]。HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭也是我國肝病最常見的死亡原因。目前，尚無完善的預(yù)后指標(biāo)可用于預(yù)測病死率[3]。肝臟在凝血調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。凝血功能異常的程度取決于肝功能損傷的嚴(yán)重程度，而肝病的臨床表現(xiàn)與凝血功能損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本研究比較HBV-ACLF患者血栓彈力圖及凝血指標(biāo)在預(yù)測患者近期(90 d)預(yù)后方面的價(jià)值。同時(shí)收集相關(guān)臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，采用多因素logistic回歸分析，評價(jià)各個(gè)因素在HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭近期預(yù)后中的作用。

資料與方法

一、研究對象

選取福建醫(yī)科大孟超肝膽醫(yī)院2017年5月至2019年1月間收治HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭(ACLF)患者進(jìn)行回顧性分析。共有117例患者入選，其中男性101例，女性16例。根據(jù)3個(gè)月隨訪結(jié)束時(shí)的預(yù)后，分為生存組及死亡組。本研究通過福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(2019-067-01)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲且≤65歲患者；②HBV-ACLF診斷符合我國2018年制定的《肝衰竭診治指南》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者血清總膽紅素>10×正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L；且凝血酶原國際比值(INR)> 1.5。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嗜肝病毒感染，合并自身免疫性、酒精性、藥物性、脂肪性等其他因素導(dǎo)致的肝損傷，合并其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病。

二、方法

收集兩組患者一般資料，包括性別、年齡，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：血常規(guī)[白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、中性粒細(xì)胞比例(NEUT%)、血紅蛋白(Hb)]、凝血功能[凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶原活動度(PTA)、INR、纖維蛋白原(Fg)、抗凝血酶 III(AT-III)、D-二聚體(D-D)]、血栓彈力圖[凝血因子活性(R值)、纖維蛋白原功能(K值)、纖維蛋白原功能(Angle角)等]、肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)]、血肌酐(Scr)、HBV DNA載量等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、 死亡組與生存組一般情況比較

117例HBV-ACLF患者在90 d的隨訪期間死亡49例，存活68例。死亡組男性比例(83.7%)，生存組男性比例(88.2%)；死亡組年齡(43.4±9.1)歲，生存組年齡(42.8±9.8)歲，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

二、死亡組與生存組TEG參數(shù)、凝血及其他檢驗(yàn)指標(biāo)的單因素分析

死亡組的AT-III、Alb、WBC、Hb、CHOL與生存組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。死亡組R值、K值、PT、INR、D-D、TBil、AST、Scr、NEUT水平均明顯高于生存組，而CI值、MA值、Angle角、PTA、Fg、PLT水平均低于生存組(均P<0.05)。死亡組HBV DNA≥1×106拷貝/mL的比例明顯高于生存組(P<0.05)。見表1。

三、HBV-ACLF近期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

以HBV-ACLF患者90 d是否死亡作為應(yīng)變量，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的PT、D-D、TBil、AST、Scr、NEUT%、CI值、Fg及PLT作為自變量,進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TBil、Fg是HBV-ACLF患者短期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表1 死亡組與生存組TEG參數(shù)、凝血及肝功能等臨床指標(biāo)的單因素分析

表2 多因素 Logistic 回歸分析結(jié)果

四、TBil和Fg對HBV-ACLF患者死亡的預(yù)測價(jià)值比較

應(yīng)用ROC曲線對多因素 Logistic 回歸分析結(jié)果有意義的指標(biāo)進(jìn)行HBV-ACLF 患者預(yù)后的判斷能力的評價(jià)。TBil及Fg評估HBV-ACLF患者90 d生存率的AUC分別為0.810(95%CI：0.733～0.886)和0.851(95%CI：0.777～0.925)。

討 論

ACLF是指慢性肝病的基礎(chǔ)上，在急性損傷因素的作用下，短期(2～4周)內(nèi)肝臟功能急劇惡化并出現(xiàn)肝衰竭，預(yù)后極差[4]。肝臟在凝血調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生凝血和纖溶系統(tǒng)中的大部分因子和抑制劑，在很大程度上有助于清除循環(huán)中激活的凝血或纖溶酶，從而防止出血和不適當(dāng)?shù)哪せ頪5, 6]。目前臨床評估凝血功能常用的指標(biāo)有PT、PTA、INR、部分活化凝血酶時(shí)間(APTT)、Fg等，這些指標(biāo)反映的是凝血過程中某一階段的異常。而TEG可反映凝血塊由初步形成至溶解全貌，即反映血塊形成的速度、最終強(qiáng)度和穩(wěn)定性，可全面地分析血液凝固及溶解的全過程。

本研究單因素分析顯示，死亡組R值、K值、PT、INR、D-D、TBil、AST、Scr、NEUT%、HBV DNA水平均明顯高于生存組，而CI值、MA值、Angle角、PTA、Fg、PLT水平均低于生存組，表明這些指標(biāo)可能是影響ACLF近期預(yù)后的因素。與生存組相比，死亡組TEG參數(shù)中R值、K值較高，CI值、MA值、Angle角較低，常規(guī)評估凝血指標(biāo)中PT、INR、D-D較高，PTA、Fg、PLT較低，提示肝臟損傷越重，凝血功能越差或纖容越亢進(jìn)，病情越重，患者預(yù)后越差。盧振和王瑜芬[7]對肝病到肝衰竭的不同病變階段凝血指標(biāo)的比較發(fā)現(xiàn)隨肝臟受損加重，凝血指標(biāo)PT、APTT、TT逐漸延長，D-D逐漸升高。江曉燕等[8]研究顯示，ACLF患者死亡組R 值、K 值、PT、INR均明顯高于生存組，CI值、α-角、PTA等水平均低于生存組，與本研究結(jié)果一致。另外，死亡組AST、TBil、NEUT%、Scr、HBV DNA水平均明顯高于生存組，提示肝臟破壞嚴(yán)重程度、排泄功能越差或伴有感染、出現(xiàn)腎功能損傷、HBV載量越高，預(yù)后越差。李晨[9]研究結(jié)果顯示，TBil、肝腎綜合征、HBV DNA是ACLF患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本文結(jié)果一致。多因素logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅TBil、Fg是HBV-ACLF患者短期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。TBil反映肝臟疾病的嚴(yán)重程度，也是終末期肝病模型的重要組成部分，對臨床判斷ACLF患者病情較為重要。

Fg是一種可溶性血漿糖蛋白，由兩個(gè)相同的亞基組成，每個(gè)亞基含有三條多肽鏈(Aα、Bβ和γ)，并在肝臟中合成，F(xiàn)g為止血和凝血提供了支持框架，在維持原發(fā)性和繼發(fā)性凝血方面起著關(guān)鍵作用[10，11]。Cong等[12]觀察到肝硬化患者的血漿纖維蛋白原濃度隨著肝硬化的加重而進(jìn)行性降低，提示肝硬化的嚴(yán)重程度與凝血變化密切相關(guān)。Shao等[13]發(fā)現(xiàn)低纖維蛋白原水平可以作為ACLF患者短期病死率(28 d內(nèi))的獨(dú)立預(yù)測因子。值得注意的是，亞洲的多項(xiàng)研究確定了與ACLF近期不良結(jié)局相關(guān)的幾種因素，包括先前存在的肝硬化，PT延長，膽紅素升高，血清鐵蛋白升高，白蛋白低，血小板計(jì)數(shù)低以及腦病或腹水的存在[14, 15]。

綜上所述，低纖維蛋白原為影響ACLF近期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由于樣本量小和采用回顧性研究方法，需要更多研究進(jìn)一步證實(shí)。