黃麗涓 彭子衡 彭譽(yù) 張曉梅 劉小偉

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一種累及肝內(nèi)中小膽管為主的、與自身免疫相關(guān)的慢性膽汁淤積性肝病，發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為其發(fā)病與環(huán)境因素和遺傳傾向之間相互作用有關(guān)[1]。有研究發(fā)現(xiàn)PBC人群中尿路感染比例升高，但也有文獻(xiàn)表明尿路感染與PBC無明顯關(guān)聯(lián)，各研究結(jié)論尚不一致，為明確尿路感染與PBC發(fā)病的相關(guān)性，本研究采用meta分析對多個(gè)大型臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)分析。

資料與方法

一、檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane library、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)(CNKI數(shù)據(jù)庫)，搜集原發(fā)性膽汁性膽管炎與尿路感染相關(guān)的臨床研究。中文檢索詞為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”、“原發(fā)性膽汁性肝硬化”、“泌尿系感染”、“尿路感染”、“尿道感染”。英文檢索詞為“Primary biliary cirrhosis”、“primary biliary cholangitis”、“PBC”、“urinary tract infection”。檢索方式為主題詞結(jié)合自由詞，并對部分文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工搜索。檢索時(shí)間為2000年1月1日至2020年2月1日。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為觀察性研究，包括橫斷面研究、病例對照研究和隊(duì)列研究；②確診PBC的患者為病例組，PBC的診斷基于 AASLD( 美國肝病學(xué)會) 或 EASL( 歐洲肝病研究協(xié)會) 標(biāo)準(zhǔn)[2, 3]；對照組為一般人群中健康對照；③研究內(nèi)容為PBC與尿路感染的關(guān)系，提供PBC與對照組的例數(shù)；若研究中涉及多個(gè)組別只選擇與尿路感染相關(guān)組別；④結(jié)局指標(biāo)為確診PBC后、確診PBC前1年間至少有過1次尿路感染，結(jié)果提供比值比(OR)、相對危險(xiǎn)度或風(fēng)險(xiǎn)比和95%可信區(qū)間(95%CI)或納入所提供的數(shù)據(jù)可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)值；⑤已公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非觀察性研究；②無對照組；③數(shù)據(jù)報(bào)告不完全或關(guān)鍵數(shù)據(jù)無法獲?。虎軙h摘要、綜述或未公開發(fā)表的文獻(xiàn)。

三、資料提取

由2位研究者根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選及提取文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)。若有分歧，則通過第3位調(diào)查員討論解決。提取以下內(nèi)容：文獻(xiàn)標(biāo)題、第一作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)來源地區(qū)、研究類型、病例組及對照組總?cè)藬?shù)、結(jié)局指標(biāo)、調(diào)整因素、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)相關(guān)要素。

四、質(zhì)量評價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(newcastle-ottawa scale , NOS)[4]提供的觀察性研究質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評定，包括研究人群選擇、組間可比性、暴露因素的測量等條目，滿分為9分，一般認(rèn)為≥6分較可靠。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman5.3軟件對納入指標(biāo)進(jìn)行meta分析，采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量評價(jià)異質(zhì)性，若納入的研究異質(zhì)性較小(P≥0.1，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；最終統(tǒng)計(jì)指標(biāo)用OR以及95%CI表示，并繪制森林圖。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索篩選結(jié)果

共檢索出259篇文獻(xiàn)，按照PRISMA流程圖進(jìn)行處理，排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)后有165篇，經(jīng)閱讀文題和摘要剔除會議文獻(xiàn)及關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入7篇文獻(xiàn)。

二、納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價(jià)

納入文獻(xiàn)均為病例對照研究，納入文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)，其中北美地區(qū)4篇，歐洲地區(qū)2篇，只有1篇來自亞洲。PBC組有4197例，其中有尿路感染1538例；對照組有21 237例，有過尿路感染病史的5092例。所納入7篇文獻(xiàn)均通過了根據(jù)NOS提供的病例對照評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，具體納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)及基本特征見表1，2。

表1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)表

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征

三、meta分析結(jié)果

(一)總體發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間有異質(zhì)性(χ2=21.40,P=0.002;I2=72%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果提示PBC組尿路感染發(fā)生率較對照組增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR：1.50，95%CI：1.26～1.77，P<0.01)(圖1)。

(二)按地區(qū)進(jìn)行亞組分析 根據(jù)各文獻(xiàn)地區(qū)來源分為北美、歐洲、亞洲人群進(jìn)行分析。①來自北美地區(qū)有4篇，因異質(zhì)性較小(I2=19%)故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果提示PBC組存在尿路感染是對照組的1.34倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI：1.23～1.46，P<0.01)。②歐洲地區(qū)：有2篇文獻(xiàn)，采用固定效應(yīng)模型(I2=12%)后仍可得出類似結(jié)論，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR：1.79,95%CI：1.37～2.33，P<0.01)。③亞洲地區(qū)只有一篇文獻(xiàn)，計(jì)算出OR：3.657，95%CI：2.136～6.261，P<0.01，文中多因素logistics回歸分析結(jié)果提示尿路感染的發(fā)生與PBC獨(dú)立相關(guān)(圖2)。

四、發(fā)病偏倚與敏感性分析

用Revman5.3 繪制漏斗圖(圖3)，可見圖形稍不對稱有偏向，表明統(tǒng)計(jì)結(jié)果受到潛在的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚影響。將每項(xiàng)研究按所占權(quán)重逐一剔除進(jìn)行敏感性分析，剔除前后OR值變化不大，提示結(jié)果穩(wěn)定性較好，具有可靠性。

圖1 尿路感染發(fā)生與PBC相關(guān)性的Meta分析結(jié)果及森林圖

圖2 不同地區(qū)PBC人群與對照組尿路感染發(fā)生的亞組分析結(jié)果及森林圖

圖3 漏斗圖結(jié)果

討 論

PBC目前病因未明，有研究認(rèn)為尿路感染參與了PBC的發(fā)病。其可能的發(fā)病機(jī)制是分子模擬，即引起尿路感染的微生物與PBC患者自身抗原有同源性，引起AMA對丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞基(pyruvate dehydrogenase complex，PDC-E2)等自身抗原產(chǎn)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受的打破最終損傷膽管，常見病原菌為大腸桿菌[12]。

本文系統(tǒng)分析了近20年關(guān)于PBC與尿路感染的臨床研究，結(jié)果顯示PBC人群中尿路感染率高于一般人群，將所有納入文獻(xiàn)根據(jù)地域進(jìn)行亞組分析仍顯示這一特征?；疾÷蕪母叩降团判?yàn)閬喼薜貐^(qū)、歐洲地區(qū)、北美地區(qū)，各研究間報(bào)道的患病率差異較大，其原因可能為：尿路感染與PBC臨床研究主要來源于歐美地區(qū)，大部分文獻(xiàn)未明確尿路感染與PBC發(fā)生的時(shí)間順序，故無法判斷其因果關(guān)系。Varyani等[7]在排除了糖尿病、吸煙等干擾因素后，發(fā)現(xiàn)PBC人群在確診前1年、前5年患有UTI的風(fēng)險(xiǎn)高于一般對照組，這一趨勢在年齡小于55歲患者更易見。但PBC自然史有臨床前期、無癥狀期等階段，即使追溯到確診前5年有尿路感染發(fā)生，部分患者可能在出現(xiàn)尿路感染之前已處于AMA陽性的無癥狀期，故仍不能充分證明二者的因果關(guān)系，需要設(shè)計(jì)更好的臨床研究來證明。

總之，本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果提示尿路感染與PBC具有高度相關(guān)性，結(jié)合研究提示尿路感染仍可能是參與PBC發(fā)病的危險(xiǎn)因素。本研究有一定局限性，納入文獻(xiàn)較少，各樣本間研究規(guī)模相差較大，且缺乏亞、非地區(qū)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，不能進(jìn)行更深層次的亞組分析展示不同地區(qū)、不同年齡段、不同性別PBC患者尿路感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異。且納入文獻(xiàn)大部分未能矯正吸煙、毒物接觸史等其他可能參與PBC發(fā)病的暴露因素，故需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖厩罢靶耘R床研究來支持這一結(jié)論。