石光英 周芳 王紅霞 謝敬東

近年來有研究表明，糖尿病與原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。2型糖尿患者的肝癌發(fā)病率是非2型糖尿病患者的2.31倍，其死亡率高達(dá)2.43倍[1]。目前有研究認(rèn)為，糖尿病與原發(fā)性肝癌的關(guān)系可能與高血糖、胰島素抵抗有關(guān)[2]。許愛梅等[3]認(rèn)為，胰島素樣生長因子(IGF-1)及IGFB-3可能參與了原發(fā)性肝癌的進(jìn)展。本研究主要通過檢測PLC患者腫瘤標(biāo)志物、IGF-1的水平，并分析相關(guān)危險因素，為糖尿病合并原發(fā)性肝癌患者診斷、治療提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2017年6月—2017年12月新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院、新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)院及昌吉州人民醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者120例，依據(jù)是否合并糖尿病分為肝癌合并糖尿病組(n=60)和肝癌未合并糖尿病組(n=60)。納入標(biāo)準(zhǔn)；(1)患者均符合《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并經(jīng)病理學(xué)確診；(2)肝癌合并糖尿病組還需符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，即空腹血糖高于6.9 mmol/L或任意時間葡萄糖高于11.1 mmol/L，并具有典型的臨床表現(xiàn)。肝癌合并糖尿病組中男性31例，女性29例，年齡33～75歲，平均年齡為(41.65±4.62)歲；肝癌未合并糖尿病組中男性32例，女性28例，年齡31～76歲，平均年齡為(41.98±4.31)歲；兩組患者年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性肝癌者；(2)近期內(nèi)接受過化療或者放療的患者。兩組患者均自愿參與且簽訂知情同意書。

二、研究方法

(一)肝功能的檢測 抽取上述兩組患者的空腹外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心后，取上層血清備用。采用瑞士羅氏cobas c 311全自動生化分析儀(購自上海昆士蘭生物科技發(fā)展有限公司)檢測兩組患者AST、ALT及TBil；(二)腫瘤標(biāo)志物的檢測 取出備用血清，采用ELISA技術(shù)檢測甲胎蛋白(AFP)和糖類抗原19-9(CA19-9)，上述ELISA試劑盒均購自博燦生物科技(上海)有限公司；(三)IGF-1、IGFBP-3檢測 取出備用血清，采用ELISA技術(shù)檢測胰島素樣生長因子1(IGF-1)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)，上述ELISA試劑盒均購自博燦生物科技(上海)有限公司。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗；計數(shù)資料采用%表示，多因素分析采用多元logistic回歸分析。P<0.05代表差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者肝功能的比較

肝癌合并糖尿病組與肝癌未合并糖尿病組患者肝功能AST、ALT及TBil比較無明顯差異(P>0.05，見表1)。

二、兩組患者腫瘤標(biāo)志物的比較

肝癌合并糖尿病組與肝癌未合并糖尿病組患者腫瘤標(biāo)志物AFP及CA19-9比較無明顯差異(P>0.05，見表2)。

三、 兩組患者IGF-1、IGFBP-3的比較

肝癌合并糖尿病組IGF-1、IGFBP-3水平顯著低于肝癌未合并糖尿病組(P<0.05，見表3)。

四、多因素分析

由表4所知，HBV感染、飲酒、糖尿病、惡性腫瘤家族史和吸煙均為原發(fā)性肝癌的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，見表4。

表1 兩組患者肝功能的比較(±s)

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物的比較(±s)

表3 兩組患者IGF-1、IGFBP-3的比較(±s)

表4 多因素分析(%)

討 論

近年來，臨床研究數(shù)據(jù)顯示，糖尿病可能與原發(fā)性肝癌風(fēng)險的增加有關(guān)[6]。吳冬梅等[7]也認(rèn)為高血糖、胰島素抵抗者能夠提高肝癌的發(fā)病率與致死率。胰島素抵抗與高胰島素血癥是糖尿病主要的臨床表現(xiàn)，而有研究顯示，IGF-1水平的降低可減輕胰島素抵抗[8]。目前已有研究證實，IGFBP-3水平與惡性腫瘤的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[9]。因此，本研究檢測兩組患者IGF-1、IGFBP-3水平，并分析原發(fā)性肝癌的相關(guān)危險因素。

劉海婷等[10]發(fā)現(xiàn)，肝癌合并糖尿病患者與未合并糖尿病患者肝功能指標(biāo)水平比較無顯著差異，與本研究結(jié)果一致。Ma等[11]認(rèn)為AFP水平可能是肝癌的危險因素之一，分化程度越低，AFP水平就越高，預(yù)后越差。有研究顯示，血糖升高的肝癌患者與正常血糖的肝癌患者組織分化程度比較無明顯差異。而癌細(xì)胞的分化程度與腫瘤異質(zhì)性、侵襲程度均有密切關(guān)系，分化程度越低，異質(zhì)性與侵襲性越高，治療效果越差。而在本研究中，肝癌合并糖尿病患者于未合并糖尿病患者腫瘤標(biāo)志物比較均無顯著差異，其可能的原因是兩組患者癌細(xì)胞分化程度比較無明顯差異，因此腫瘤標(biāo)志物水平比較無明顯區(qū)別。

IGF-1屬于IGFs成員，主要由肝臟分泌合成，在肝臟纖維化進(jìn)展中起著重要的作用。目前IGF-1與肝臟的關(guān)系尚未明確，但研究顯示，肝病患者的IGF-1水平明顯低于正常人群[12]。IGFBP-3是機(jī)體中含量較為豐富的IGF結(jié)合蛋白，可通過IGF-1依賴機(jī)制參與細(xì)胞調(diào)控和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的過程。研究顯示，肝癌患者中血清IGFBP-3表達(dá)水平降低，會使得胰島素敏感性降低，提高了患糖尿病的風(fēng)險。而糖尿病患者IGFBP-3表達(dá)水平進(jìn)一步降低，可加劇肝癌的進(jìn)程，進(jìn)而增加了患者的死亡率[13]。本研究結(jié)果顯示，肝癌合并糖尿病組IGF-1、IGFBP-3水平顯著低于肝癌未合并糖尿病組，提示IGF-1和IGFBP-3表達(dá)水平在肝癌合并糖尿病患者中起重要的作用，因此可作為肝癌合并糖尿病潛在的分子標(biāo)志物。Li等[14]認(rèn)為胰島素與二甲雙胍等常用降糖藥物，不僅可通過調(diào)節(jié)IGF-1和IGFBP-3的表達(dá)水平來降低血糖，還可影響肝癌的發(fā)生與發(fā)展。

李佳紅等[15]研究發(fā)現(xiàn)HBV感染是原發(fā)性肝癌發(fā)生最主要的致病因素。同時也有許多研究表明，吸煙、飲酒、糖尿病及惡性腫瘤家族史也與原發(fā)性肝癌發(fā)病有關(guān)[16-18]。且吸煙的年齡越小，危險性越大。據(jù)報道，約2%～3%的慢性飲酒的酒精性肝硬化患者發(fā)展為肝癌。同時有研究表明，糖尿病可能是慢性肝病患者發(fā)展為肝癌的危險因素之一，而且肝癌具有家族聚集性和遺傳易感性[19-21]。本研究也提示，糖尿病、HBV感染、飲酒、惡性腫瘤家族史和吸煙均為原發(fā)性肝癌的獨(dú)立危險因素。

綜上所述，IGF-1和IGFBP-3表達(dá)水平在肝癌合并糖尿病患者中起重要的作用，因此可作為肝癌合并糖尿病潛在的分子標(biāo)志物。糖尿病患者、HBV感染及有飲酒、惡性腫瘤家族史和吸煙可不良嗜人群更需定期篩查有無肝癌的發(fā)生，同時多關(guān)注糖尿病合并原發(fā)性肝癌患者的治療。