韓銘欣，潘萌萌，宋維，陳云秋，柳文娟，王新琢，張爽，焦光宇

急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)多為深靜脈血栓形成的結(jié)果，而血小板參與凝塊縮回、血管收縮和修復(fù)、炎性反應(yīng)等病理生理過程，在血栓形成中起重要作用[1-2]。研究表明肺栓塞患者存在血小板活化增加，且活化水平與肺栓塞嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[3-4]。血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)是全血細(xì)胞分析中反映血小板體積變異程度的一個(gè)定量指標(biāo)，可作為一種經(jīng)濟(jì)實(shí)用的指標(biāo)評(píng)估凝血相關(guān)疾病中的血小板活化水平[5]?，F(xiàn)分析血小板分布寬度在急性肺栓塞患者診斷和低中危分層中的預(yù)測價(jià)值，為臨床提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年1月—2018年4月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治確診的急性肺栓塞患者(APE組)63例臨床資料，其中男29例，女34例，年齡(62.95±14.96)歲；深靜脈血栓形成中位病程10.0(4.5，14.5)d；誘發(fā)因素：蛋白C/S缺乏3例，抗磷脂綜合征4例，炎性腸病2例，嗜酸性粒細(xì)胞增多癥2例，手術(shù)14例，創(chuàng)傷15例，急性心力衰竭、呼吸衰竭、重癥感染21例，長途乘機(jī)、乘車2例；臨床表現(xiàn)：呼吸困難及氣促38例，胸痛17例，暈厥2例，煩躁、驚恐、瀕死感5例，咳嗽7例，咯血2例，心悸4例，低血壓3例；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?例，糖尿病6例。參考“肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南(2018)”[6]，并根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)、超聲心動(dòng)圖及心肌損傷標(biāo)志物結(jié)果，將APE組患者進(jìn)一步分為低危亞組(33例)及中危亞組(30例)。選取同時(shí)期于醫(yī)院健康體檢者60例作為對(duì)照組，男22例，女38例，年齡(63.10±14.85)歲；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?例，糖尿病5例。2組性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過，研究對(duì)象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合“肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南(2018)”[6]。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲；②處于妊娠或圍產(chǎn)期；③既往肺栓塞病史；④合并肝腎功能不全、慢性心肺疾病、惡性腫瘤等；⑤缺乏完整臨床資料者。

1.3 觀測指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床資料搜集：收集受試者性別、年齡、病程、誘發(fā)疾病、臨床癥狀、低中危險(xiǎn)分層及基礎(chǔ)疾病等資料。

1.3.2 PDW及PLT水平檢測: 患者入院24 h內(nèi)、對(duì)照組體檢當(dāng)日于肘部抽取外周靜脈血5 ml，采用美國貝克曼公司DxH800型自動(dòng)化血液計(jì)數(shù)器測定PDW及PLT水平。PDW正常參考范圍為11.5%～16.5%，PLT正常參考范圍為(135～350)×109/L。

1.3.3 心功能超聲檢查：采用飛利浦超聲診斷儀，于胸骨旁大動(dòng)脈短軸測量肺動(dòng)脈內(nèi)徑，于胸骨旁左側(cè)位左心室長軸切面過乳頭肌與腱索連接點(diǎn)水平測量左室及右室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD及RVEDD)，計(jì)算右室內(nèi)徑/左室內(nèi)徑比值(RVEDD/LVEDD)。

2 結(jié) 果

2.1 APE組與對(duì)照組PLT、PDW水平比較 2組血小板水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，APE組PDW高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組受試者PLT、PDW水平比較 [M(Q1，Q3)]

2.2 低危亞組與中危亞組臨床資料比較 2亞組血小板水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，低危亞組PDW、RVEDD、RVEDD/LVEDD及肺動(dòng)脈內(nèi)徑均小于中危亞組(P均<0.05)，見表2。

表2 低危亞組與中危亞組臨床資料比較

2.3 PDW與臨床資料相關(guān)性分析 PDW與APE危險(xiǎn)分層呈正相關(guān)(r/P=0.231/0.035)，與RVEDD、RVEDD/LVEDD及肺動(dòng)脈內(nèi)徑不相關(guān)(r/P=0.179/0.089、0.199/0.069、0.151/0.129)。

2.4 PDW對(duì)APE診斷及低中危分層的預(yù)測價(jià)值 對(duì)PDW預(yù)測急性肺栓塞診斷及低中危分層繪制ROC曲線并分析，PDW診斷APE的曲線下面積(AUC)為0.612(95%CI0.511～0.712)，PDW預(yù)測APE低中危分層的AUC為0.656(95%CI0.525～0.772)，見表3、圖1。

圖1 PDW對(duì)APE診斷及低中危分層的ROC曲線

3 討 論

APE是臨床上第三常見的心血管疾病，未及時(shí)診療的 APE 患者病死率高達(dá)30%，而經(jīng)診療的 APE 患者病死率可降至 8%[7]。同時(shí)APE幸存者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后情況各異，18%的患者可能繼發(fā)心功能不全，影響生存質(zhì)量及生命安全，而輕癥肺栓塞患者可考慮居家治療或縮短住院時(shí)間達(dá)到治療效果[8-10]。因此，對(duì)APE盡早進(jìn)行診斷識(shí)別及分層(尤其是低中?；颊?有利于改善預(yù)后并降低經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

多項(xiàng)研究提示肺栓塞患者存在血小板活化[3-4]。經(jīng)典理論認(rèn)為當(dāng)血管壁損傷時(shí)，將暴露出膠原、凝血酶及其他血小板誘導(dǎo)劑，促使血小板形態(tài)變化并在內(nèi)皮細(xì)胞上黏附伸展，與纖維蛋白原連接后聚集血小板，進(jìn)一步釋放活性物質(zhì)，使血管壁平滑肌收縮并誘導(dǎo)痙攣，達(dá)到血小板活化?；罨蟮难“褰Y(jié)合纖維蛋白原進(jìn)一步引起血小板聚集的瀑布式反應(yīng)，與凝血酶等共同誘導(dǎo)血栓形成[11]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血小板以血小板胞內(nèi)相關(guān)蛋白為媒介，影響鄰近的血細(xì)胞(中性粒細(xì)胞為主)，促進(jìn)組織因子及凝血酶等通路，并通過血小板多種自身表面受體與血液中的細(xì)胞相互作用，如血小板雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物 1(mTORC1)增大血小板體積并促進(jìn)血小板激活[12]；高遷移率族蛋白 1(HMGB1)低表達(dá)可誘發(fā)血小板聚集，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs)形成，誘導(dǎo)血栓發(fā)展[13]。

PDW是全血細(xì)胞分析中反映血小板體積變異程度的定量指標(biāo)，在與血小板活化有關(guān)的疾病中均升高，在急性肺栓塞患者中的改變及臨床意義引起了關(guān)注。目前研究普遍認(rèn)為，血小板的體積反映了血小板功能，PDW 升高提示血小板大小不等程度增加，意味著更加活躍的代謝和更高的酶反應(yīng)性，能夠更快地聚集并釋放出大量的血管活性和血栓形成因子、表達(dá)大量黏附分子，也意味著具有更高的血栓形成潛力，并與微血管阻力有關(guān)[5,14-15]。同時(shí)有學(xué)者提出與傳統(tǒng)的血小板活化標(biāo)志物平均血小板體積相比，PDW在血小板腫脹過程中不會(huì)增加，是更穩(wěn)定和更特異的活化標(biāo)志物[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)APE患者存在PDW升高，可能由于血栓形成過程及凝血—纖溶機(jī)制導(dǎo)致血小板大量消耗破壞，代償性增加釋放體積更大的新生血小板，且消耗速率超過骨髓巨核細(xì)胞的代償能力，血小板數(shù)量顯著降低，導(dǎo)致血液中血小板大小懸殊[17-18]；同時(shí)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，梗死后炎性反應(yīng)相關(guān)的炎性細(xì)胞因子(如白介素-1、腫瘤壞死因子-α等)將刺激血小板新生，而缺氧狀態(tài)誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌血小板活化因子，以及內(nèi)皮損傷引起的兒茶酚胺分泌增加，將進(jìn)一步增強(qiáng)血小板黏附和聚集力，導(dǎo)致PDW升高[15,19-20]。有關(guān)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的研究表明，PDW與右心室收縮壓、平均肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力呈正相關(guān)，且血小板活化水平與急性心功能不全顯著相關(guān)，出現(xiàn)右心功能不全的APE患者血小板體積變大，可能是中危患者PDW高于低?；颊叩脑騕21-22]。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)PDW用于APE診斷及中低危分層具有一定參考價(jià)值，但診斷效能較低，有待進(jìn)一步研究。

表3 PDW對(duì)APE診斷及低中危分層的預(yù)測價(jià)值

本研究存在一些局限性。首先，本研究為回顧性研究，因此只能研究住院期間化驗(yàn)結(jié)果；其次，入選患者為確診后收治入院的急性肺栓塞患者，存在存活偏倚，且無高?；颊撸催M(jìn)行更多危險(xiǎn)分層的研究，期待更多大樣本和前瞻性研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

韓銘欣：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；潘萌萌、宋維：實(shí)施研究過程，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)；陳云秋、柳文娟：實(shí)施研究過程，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；王新琢、張爽：資料搜集整理；焦光宇：提出研究思路，論文修改及審核