晨陽

兩家美國藥企莫德納和輝瑞公司相繼發(fā)布新冠疫苗有效性超預期的公告后，盡管美國政界一片歡呼，但仍有多名醫(yī)學專家提醒，不要因為經(jīng)濟利益和政治壓力而放松對疫苗安全性的監(jiān)管。如今美國這一整套嚴格的疫苗監(jiān)管措施，都是在一次次重大安全事故中總結出來的。

1901年：兩次疫苗污染推動立法

和當今新冠疫苗面臨的挑戰(zhàn)類似，1798年英國醫(yī)生琴納公布天花疫苗后，如何大批量生產(chǎn)和運輸疫苗成為醫(yī)學界關注的熱門話題。琴納注意到，天花抗體可以通過接種的方式在人與人之間連續(xù)傳播，進而提出基于“手臂到手臂”的疫苗接種方法。當時人們使用象牙或銀制的刺血針，從接種牛痘者身上的膿包中取得少許漿液，然后再刺入待接種者的手臂上。如果需要運輸這種原始疫苗，還可以將沾有漿液的刺血針裝入用蠟密封的小玻璃管中。但它的弊端也非常明顯，當時缺乏冷鏈技術，疫苗在運輸過程中經(jīng)常會失活。

1803-1806年間，西班牙國王卡洛斯四世的御醫(yī)巴爾密斯在國王的資助下，專門進行了一次傳播牛痘的環(huán)球之旅。他從福利院招募了22名未患過天花的孤兒，先為其中兩名接種牛痘。通常經(jīng)過7-10天，接種處就會長出膿包，可從中提取漿苗，再接種于另外兩名兒童的手臂上。通過這批兒童，便可以將活痘苗傳播到77-110個日程以外的地方。利用這種方法，巴爾密斯從西班牙出發(fā)，橫渡大西洋踏上美洲，再跨越太平洋抵達馬尼拉，所到之處除了為民眾接種牛痘外，還為當?shù)嘏嘤柵６唤臃N師。但這種接種方式不但運輸不便，而且還導致梅毒等血液傳播的傳染病在無意間大范圍擴散。

1840年，意大利醫(yī)學家成功地利用牛犢制備出天花疫苗。用今天的眼光看來，這個過程相當恐怖：“首先給牛犢的肋部剃毛，清洗種痘區(qū)域并在上面留下許多劃痕。之后，再用牛痘病毒的溶液涂抹這片區(qū)域。一定要仔細地摩挲裸露皮膚，確保病毒滲入傷口中。到了第五天，病毒的繁殖已十分旺盛，這時需要再給牛犢的肋部消毒，用刮匙取下用于制備疫苗的組織——淋巴、痂蓋和真皮組織。這種黏糊糊的物質就是疫苗原液了?！钡珶o論如何，這種“動物疫苗”的優(yōu)勢非常明顯：它不會傳播梅毒或其他人類疾病，并能大批量生產(chǎn)。到19世紀末，歐美主要國家均已全面采用基于馬牛等大牲畜血清的“動物疫苗”。

1870年，美國波士頓醫(yī)生亨利·奧斯汀·馬丁率先引入“動物疫苗”。隨著微生物學和免疫學的快速發(fā)展，更多疫苗相繼出現(xiàn)。在畜牧業(yè)發(fā)達的美國涌現(xiàn)出大量“疫苗農場”，它們大都是看到疫苗廣泛應用前景的醫(yī)生創(chuàng)辦的，通常由一個小型馬廄和一個簡陋的手術室組成。然而在19世紀后期開始大規(guī)模生產(chǎn)疫苗時，美國并沒有針對生物制品的法規(guī)，衛(wèi)生部門偶爾對這些“疫苗農場”進行檢查，但也僅限于評估基本衛(wèi)生狀況，例如查看有沒有細菌超標。

在缺乏監(jiān)管的情況下，災難很快發(fā)生了。1901年底，密蘇里州圣路易斯市一名5歲女孩在接受白喉抗毒素治療后死于破傷風。事后發(fā)現(xiàn)，她使用的抗體血漿中存在破傷風梭菌。隨著調查的深入，真相讓人毛骨悚然——制造抗體的血漿原料來自一匹名為“吉姆”的馬，它早在10月2日就因出現(xiàn)破傷風癥狀被處死。只要對血漿進行檢測，就可以輕易發(fā)現(xiàn)它們已經(jīng)被污染。但疫苗生產(chǎn)商竟然無動于衷地繼續(xù)使用這些被污染的血漿，最終造成13名兒童接種疫苗后死于破傷風。

圣路易斯市的風波未平，新澤西州卡姆登市也爆發(fā)類似的慘劇。1901年10月初，當?shù)爻霈F(xiàn)天花疫情，在隨之而來的恐慌中，卡姆登校務委員會要求所有學生接種天花疫苗。11月，16歲的威廉·布勞在接種天花疫苗19天后出現(xiàn)破傷風癥狀并死亡。緊接著，又有8名學生在接種天花疫苗后死于破傷風。流行病學調查再次發(fā)現(xiàn)，他們接種的天花疫苗在生產(chǎn)過程中被破傷風污染。

這兩起事件導致美國民眾對疫苗的信任度大跌，美國政府不得不緊急在1902年出臺《生物制品控制法》，首次對疫苗產(chǎn)品的純度和效力提出要求，重點關注制藥行業(yè)生產(chǎn)和銷售的生物制劑的安全性，并建立了該行業(yè)聯(lián)邦法規(guī)的先例。美國疫苗管理領域的權威機構——美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于1906年的成立同樣與這兩起疫苗污染事件密切相關。

但疫苗生產(chǎn)過程中的污染隱患并沒有徹底被消除。1942年，被卷入二戰(zhàn)的美軍為提高在太平洋熱帶島嶼的抗病能力，開始大規(guī)模接種黃熱病疫苗。結果250萬接種者中竟有28.6萬人發(fā)生黃疸型肝炎，其中62人死亡。調查發(fā)現(xiàn)，部分黃熱病疫苗被乙肝病毒污染。這起污染事件的發(fā)生，促使美國再度加強了生物制品的質量控制。美國國會于1944年對1902年《生物制品控制法》進行補充，嚴格規(guī)定疫苗等生物制品安全性、純度和效價的定義，以及標準測定方法等?！?/p>

1955年：卡特事件暴露監(jiān)管漏洞

二戰(zhàn)后，美國兒童感染“脊髓灰質炎（俗稱小兒麻痹癥）”的人數(shù)越來越多，尤其是1952年的大流行造成近6萬人被感染、數(shù)千人死亡、兩萬多人殘疾，美國民眾的大恐慌讓它被稱為“僅次于核戰(zhàn)的殺手”。這種病毒也成為美國公共健康領域的重大威脅。

1955年初，美國醫(yī)生喬納斯·沙克發(fā)明脊髓灰質炎疫苗后，由于當時社會對該疫苗的迫切需求，隨即投入量產(chǎn)。FDA授權5家制藥公司生產(chǎn)該疫苗，其中包括位于加州柏克萊的卡特制藥廠。

1955年4月，約有20萬人接種了脊髓灰質炎疫苗，但隨即傳出產(chǎn)生不良反應的消息，有人甚至因此身體癱瘓。調查發(fā)現(xiàn)，問題疫苗主要集中在卡特制藥廠的產(chǎn)品中。隨著此類病例不斷增加，大規(guī)模接種不到一個月的時間，就被緊急喊停。在10天的時間里，總共有12萬兒童接種卡特制藥廠生產(chǎn)的兩批次滅活疫苗，導致4萬人染病、113人終生癱瘓、56人患上麻痹型脊髓灰質炎，5名兒童最終死亡。

該事故爆發(fā)后，大批深受驚嚇的美國家長拒絕給孩子注射疫苗。1955年5月7日，美國醫(yī)學界建議停止所有脊髓灰質炎疫苗，直到對每個生產(chǎn)設施進行徹底檢查并完成對疫苗安全性測試程序的審查。

卡特事件的調查報告確認，問題疫苗是由于生產(chǎn)過程的不完善，使脊髓灰質炎病毒并沒有與負責滅活的福爾馬林充分接觸，以致出現(xiàn)病毒沒有完全失活的情況。國會聽證會的結論認為，卡特制藥廠雖然缺乏疫苗生產(chǎn)的經(jīng)驗及專業(yè)知識，但“并無不當操作”，主要責任是政府監(jiān)管部門，即當時隸屬于衛(wèi)生教育福利部的國家衛(wèi)生研究院生物藥品品管室。因為1954年已有研究員報告在此前的動物試驗中，有猴子接種該疫苗后出現(xiàn)癱瘓，但該機構卻視而不見。此事件導致時任衛(wèi)生教育福利部部長奧菲塔·豪比和國家衛(wèi)生研究院院長威廉·塞布萊爾下臺。

卡特事件發(fā)生后，雖然調查結果證明主要責任在政府監(jiān)管部門，但仍有受害者家屬起訴卡特制藥廠。在其中一樁民事訴訟中，陪審團裁定雖然不能證明卡特疫苗導致兒童癱瘓，但卡特制藥廠還是必須賠償原告兩名兒童共計13.9萬美元（現(xiàn)值約合125萬美元），他們的父母獲得8300美元的特殊賠償金。由于卡特制藥廠及其他生產(chǎn)該疫苗的4家廠商付出巨額民事賠償金，大量疫苗廠商打起了退堂鼓，紛紛減少甚至停止了疫苗的生產(chǎn)。

20世紀70年代中期，美國還曾出現(xiàn)大量接種百白破（白喉、百日咳和破傷風）疫苗而產(chǎn)生的法律訴訟案件，這些問題疫苗共同導致美國“疫苗抵制”運動，疫苗接種率直線下降，導致美國脊髓灰質炎發(fā)病率出現(xiàn)反復。

為改變這種局面，美國政府痛定思痛，建立起嚴格的疫苗審核監(jiān)管生產(chǎn)機制，以保證疫苗的安全性。FDA負責監(jiān)管疫苗的試驗、獲批、生產(chǎn)、投入使用、副作用信息反饋等每一個環(huán)節(jié)。任何人，包括醫(yī)生、生產(chǎn)廠家、疫苗接種者父母或親屬，都可以將所知的疫苗不良事件報告給“疫苗不良事件通報系統(tǒng)”?！?/p>

1976年：選舉壓力與“史上最大疫苗事故”

被稱為“史上最大疫苗事故”的豬流感疫苗接種事件發(fā)生在1976年。當年春季，美國新澤西州的陸軍訓練基地出現(xiàn)流感疫情，一名身強力壯的18歲新兵因病死亡。美國疾病預防與控制中心從他身上分離出一種新型豬流感病毒。通過研究，美國醫(yī)學界驚詫地發(fā)現(xiàn)，該病毒抗原性類似1918年肆虐全球的大流感病毒。后者以高死亡率而著稱，即便是健康的年輕人也難逃它的魔掌。當時美國醫(yī)學界相信“流感十年周期律”，即流感病毒不斷變異，每10年左右會產(chǎn)生一次較大的改變，1976年距離上次流感大暴發(fā)正好10年。美國公共衛(wèi)生部門擔心這種豬流感病毒會在冬季大規(guī)模暴發(fā)，因此計劃實施全國性制備豬流感疫苗。

1976年3月13日，美國疾病預防與控制中心主任戴維·森瑟爾用“防豬流感擴散”的名義向國會申請撥款，以研制足夠多的疫苗為至少80％的美國人接種。時任總統(tǒng)福特也在3月24日的記者會上呼吁：“本人請求國會在4月休會前，撥出上億美元，供生產(chǎn)足夠的疫苗使用，以便使美國的每一個男人、女人和兒童都能接種?！?/p>

然而這個決定的出臺背后充滿政治算計。1976年是美國建國200周年，也是大選年。此前福特政府放棄了挽救南越政權的嘗試，意味著越南政策完全失敗，民眾支持率屢創(chuàng)新低，“利用接種疫苗將全民從致命流感中拯救出來”成了福特政府拉升支持率的救命稻草。

但隨著時間的推移，美國醫(yī)學界已經(jīng)開始出現(xiàn)不同聲音，認為這次豬流感疫情可能并沒有那么嚴重，而且現(xiàn)代醫(yī)學條件也比1918年好得多。世界衛(wèi)生組織讓所有的醫(yī)院嚴密防范豬流感，但并沒有要求大規(guī)模的免疫行動。

不過這些專業(yè)建議都沒能擋住政治算計。美國國會開始對制藥企業(yè)施壓，督促他們加快疫苗研制。制藥企業(yè)認為，要研發(fā)出合格的疫苗需要幾年時間的試驗和臨床試用，除非政府愿意承擔相關賠償責任。當年8月，國會最終同意在疫苗安全問題上為制藥企業(yè)免責。

10月1日，美國國家流感免疫計劃正式開始執(zhí)行。到1976年10月11日，約4000萬美國人（約占總人口的24%）注射了豬流感疫苗。福特接受接種的照片出現(xiàn)在很多報紙的頭版。

但10月11日晚，匹茲堡市3名老人接種疫苗后當即死亡，這使美國公眾對疫苗的信心大跌，認為這個計劃“對老人致死，對孩子致殘”。隨后，越來越多的反饋顯示，接種該疫苗會導致罕見病“格林巴利多發(fā)性神經(jīng)炎”的發(fā)病率增加3.96-7.75倍。在各方的強烈反對聲中，1976年12月16日，美國國家流感免疫計劃壽終正寢，留給美國政府的是4000起損害賠償訴訟，以及美國民眾至今對流感疫苗揮之不去的恐懼?！?/p>