馬婧 杜雅麗 權(quán)金星

1甘肅省人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，蘭州 730000; 2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院眼科，武漢 430000

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)是一組由腎上腺皮質(zhì)類固醇合成通路各階段催化酶的缺陷，引起以皮質(zhì)類固醇合成障礙為主的常染色體隱性遺傳性疾病[1]。21 羥化酶缺陷癥(21OHD)是最常見(jiàn)的類型，占90%～95%[2]。17α-羥化酶缺陷癥(17OHD)是由于CYP17A1基因突變所致的罕見(jiàn)CAH，該病早期無(wú)典型的臨床表現(xiàn)，患者常以高血壓、低鉀血癥及性發(fā)育異常就診，88%的患者直至青春期才被確診[3]，臨床上漏診率和誤診率高[4]。

1 流行病學(xué)

17OHD的全球發(fā)病率大約為1∶50 000，約占CAH病例的1%[5]。不同地區(qū)的發(fā)病率因種族和地理位置而異，17OHD在巴西[6]、中國(guó)[7]是第二常見(jiàn)的CAH。Biglieri等[8]于1966年首次對(duì)該疾病進(jìn)行報(bào)道。目前全球約有240余例17OHD個(gè)案被報(bào)道[5]。

2 病因和發(fā)病機(jī)制

17OHD是CYP17A1基因突變所致的罕見(jiàn)常染色體隱性遺傳病，該基因位于10q24.3，包含8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子，表達(dá)于腎上腺和性腺[9]。CYP17A1基因編碼形成的P450c17酶負(fù)責(zé)催化腎上腺類固醇激素的合成，同時(shí)具有17α-羥化酶/17,20裂解酶活性：其中17α-羥化酶能夠?qū)⒃邢┐纪驮型D(zhuǎn)化為17α-羥孕烯醇酮和17α-羥孕酮，17,20裂解酶可使17,20位碳鏈裂解，形成雌激素前體即去氫表雄酮和雄烯二酮(圖1)。17OHD患者因CYP17A1基因突變導(dǎo)致部分或全部P450c17酶活性喪失，引起皮質(zhì)醇和性激素合成障礙[10]。進(jìn)而反饋性地刺激下丘腦和垂體分泌大量的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)，引起腎上腺皮質(zhì)增生并通過(guò)非17α-羥基化途徑刺激11-去氧皮質(zhì)酮(DOC)的過(guò)量產(chǎn)生，其作為醛固酮的前體物質(zhì)具有強(qiáng)大的鹽皮質(zhì)激素活性，使得機(jī)體出現(xiàn)高血壓、低鉀血癥、血漿腎素活性抑制，17,20-裂解酶活性的喪失會(huì)阻止性類固醇的合成，導(dǎo)致性幼稚。研究發(fā)現(xiàn)，17OHD患者體內(nèi)皮質(zhì)酮水平可高達(dá)正常值的50～100倍，而DOC水平可達(dá)正常人的1 000倍[11]。高水平皮質(zhì)酮可彌補(bǔ)皮質(zhì)醇的不足，因此17OHD患者往往不會(huì)出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素不足，甚至腎上腺危象，疾病早期難以被識(shí)別，臨床上易漏診[12]。而去氫表雄酮、睪酮及雌激素等合成障礙會(huì)出現(xiàn)性發(fā)育異常。關(guān)于CYP17A1的基因型和表型之間的關(guān)系尚不清楚，截至目前超過(guò)100種CYP17A1基因突變被報(bào)道，包括點(diǎn)突變、小的插入或缺失、剪切位點(diǎn)的改變及少數(shù)大范圍的缺失[13]。研究發(fā)現(xiàn)，R96W、R347H/C和F417C是西方國(guó)家較為常見(jiàn)的突變類型，W406R和R362C突變?cè)诎臀鞯貐^(qū)流行更為廣泛，p.H373L突變?cè)趤喼奕巳褐懈鼮槌Ｒ?jiàn)[14]。17OHD是我國(guó)第二常見(jiàn)的CAH，我國(guó)突變類型以缺失突變+替代突變的復(fù)合類型為主，其中p.Y329fs和D487_F489是我國(guó)最常見(jiàn)的突變類型，超過(guò)80%的患者都是因這兩種突變所引起的。研究也發(fā)現(xiàn)，p.Y329fs、D487_F489具有“祖先效應(yīng)”，即攜帶致病基因的雜合子祖先，由于近親結(jié)婚使純合子頻率增高，進(jìn)而使疾病發(fā)病率增加，其中p.Y329fs突變最初于2003年由Hahm等發(fā)現(xiàn)，隨后便在中國(guó)廣泛報(bào)道。國(guó)內(nèi)外報(bào)道第6、8號(hào)外顯子是基因突變的高發(fā)區(qū)，在臨床工作中對(duì)擬診患者可作為首選檢測(cè)。

3 臨床表現(xiàn)

17OHD患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，無(wú)論是46,XX還是46,XY患者均為女性表型，高血壓、四肢無(wú)力通常是這種疾病的早期信號(hào)，大約90%的患者都會(huì)出現(xiàn)高血壓和(或)低鉀血癥，但是仍有10%～15%的患者血壓正常[15-17]。根據(jù)酶失活的程度將17OHD分為[18]：(1)完全型：完全型17OHD患者因17α-羥化酶和17,20裂解酶活性完全喪失，皮質(zhì)醇和性激素合成受阻，ACTH分泌代償性升高導(dǎo)致DOC等有鹽皮質(zhì)激素作用的前體物質(zhì)累積，因此患者常會(huì)出現(xiàn)高血壓、反復(fù)低血鉀。此外，性類固醇可誘導(dǎo)骨骺閉合延遲，因此骨齡常常落后于正常同齡人；促性腺激素的長(zhǎng)期升高而雌激素缺乏，發(fā)生卵巢囊腫和囊腫破裂等。一般無(wú)明顯糖皮質(zhì)激素缺乏癥狀，罕見(jiàn)腎上腺危象發(fā)生。染色體為46,XX的患者特點(diǎn)為原發(fā)性閉經(jīng)、第二性征缺如、性器官幼稚，其他還可包括卵巢囊腫和囊腫破裂；染色體為46,XY的患者特點(diǎn)為異位(腹腔或腹股溝等)發(fā)育不良的睪丸、外觀呈女性幼稚型或假兩性畸形、陰道盲端。(2)部分型：極少數(shù)17OHD患者因17α-羥化酶/17,20裂解酶活性部分喪失，因此保留了部分雌激素和雄激素功能，高血壓、低鉀血癥的程度較完全型輕；46,XX患者可出現(xiàn)不同程度的第二性征發(fā)育，46,XY的患者可有輕度陽(yáng)痿。

4 診斷及鑒別診斷

17OHD因早期癥狀不典型，且發(fā)病率低，早期診斷具有一定困難，據(jù)統(tǒng)計(jì)約88%的病例直到青春期甚至更晚才得到確診[3]。診斷主要依據(jù)特征性的臨床表現(xiàn)、類固醇成分分析及ACTH興奮試驗(yàn)。具體參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十一次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議確定的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2012年8月)[19]：(1)完全型17α-羥化酶/17,20裂解酶聯(lián)合缺陷癥：患者為女性表型且伴有第二性征缺乏、原發(fā)性閉經(jīng)、高血壓、低鉀血癥等表現(xiàn)，皮質(zhì)醇水平低于參考值，ACTH水平反饋性增高；性激素(雌二醇、睪酮)明顯低于參考值而促性腺激素(LH、FSH)水平升高可診斷。(2)部分型17α-羥化酶/17,20裂解酶聯(lián)合缺陷癥：根據(jù)患者外生殖器存在假兩性畸形或有自發(fā)的青春期第二性征發(fā)育及月經(jīng)，或血壓和血鉀水平正常，結(jié)合體內(nèi)可檢測(cè)出17α-羥化酶，并且對(duì)ACTH興奮試驗(yàn)有反應(yīng)可予以診斷。對(duì)于所有高血壓、低鉀血癥并伴有性發(fā)育異常同時(shí)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)增生，X線提示骨齡落后、骨質(zhì)疏松的患者要引起臨床醫(yī)生的高度重視，懷疑17OHD，必要時(shí)行基因檢測(cè)。同時(shí)需與原發(fā)性醛固酮增多癥、Turner綜合征、P450-氧化還原酶缺乏癥(PORD)以及17β-羥類固醇脫氫酶3型(17β-HSD3)缺陷癥等鑒別[20]。原發(fā)性醛固酮增多癥患者的典型表現(xiàn)為高血壓伴低血鉀，影像學(xué)CT檢查常表現(xiàn)為單側(cè)腎上腺腺瘤，無(wú)性腺發(fā)育異常。Turner綜合征患者常身材矮小、特殊體征，且伴有淋巴水腫、心臟畸形等表現(xiàn)，根據(jù)患者染色體核型可予以鑒別。PORD可導(dǎo)致以合并CYP21A2和CYP17A1缺陷為特征的PORD，是CAH的一種罕見(jiàn)亞型。PORD以出生時(shí)兩性畸形、性激素合成障礙和特征性骨骼畸形為獨(dú)特表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)多樣。46,XX胎兒可出現(xiàn)陰蒂肥大等畸形，青春期因性激素合成障礙造成生殖器不發(fā)育或發(fā)育不良，46,XY患兒出生時(shí)由于睪酮不足，表現(xiàn)為小陰莖或尿道下裂，部分患兒存在隱睪，除了激素分泌紊亂，多數(shù)PORD患者伴有不同程度骨骼畸形，主要包括顱面部畸形，可與17OHD相鑒別[21]。其中PORD新生兒常伴有與之相關(guān)的骨骼缺陷，稱為Antley-Bixler綜合征[22]。17β-HSD3缺陷癥是由于17β-HSD3缺乏或不足所致的罕見(jiàn)常染色體隱性遺傳疾病，17β-HSD3可在睪丸組織將雄烯二酮催化成睪酮，該酶的缺陷會(huì)導(dǎo)致睪酮水平低下，46,XX個(gè)體表型基本正常，46,XY患者常表現(xiàn)為不同程度男性化不全，假兩性畸形或完全為女性表型，可伴有陰蒂肥大、陰囊融合或陰道盲端，實(shí)驗(yàn)室檢查雄烯二酮水平升高和低水平睪酮，絨毛膜促性腺激素興奮試驗(yàn)有助于診斷[23]。

5 治療和預(yù)后

激素替代是17OHD最主要的治療方案，由于治療周期較長(zhǎng)，治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者激素水平、離子水平及生長(zhǎng)發(fā)育情況。糖皮質(zhì)激素可抑制ACTH和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，進(jìn)而抑制鹽皮質(zhì)激素的分泌，使患者血壓降低，血鉀升高。糖皮質(zhì)激素以小劑量為主，目前常用的藥物包括地塞米松、強(qiáng)的松和氫化可的松。研究發(fā)現(xiàn)，0.5～1.5 mg的地塞米松可以糾正高血壓、低鉀血癥等鹽皮質(zhì)激素相關(guān)癥狀[24]。針對(duì)兒童和青少年患者常選擇氫化可的松[1]。成年患者一般選擇中、長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，但是長(zhǎng)期的激素替代可能會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，可根據(jù)患者骨代謝指標(biāo)及骨密度水平補(bǔ)充鈣劑。大多數(shù)患者規(guī)律使用糖皮質(zhì)激素治療后，血壓、血鉀恢復(fù)正常，部分患者單用糖皮質(zhì)激素血壓控制不佳，需加用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑等輔助治療，以阻斷鹽皮質(zhì)激素對(duì)心、腎等靶器官的毒性反應(yīng)，減少靶器官的損害[25]。50～200 mg/d的螺內(nèi)酯1～2次給藥為最理想的治療方案，但男性患者會(huì)出現(xiàn)勃起功能障礙和乳房發(fā)育等不良反應(yīng)，選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑依普利酮因不良反應(yīng)少，可作為男性患者的治療選擇。研究顯示，每天1～2次10 mg氫化可的松聯(lián)合50 mg螺內(nèi)酯治療，血壓和血鉀水平可恢復(fù)正常且不會(huì)導(dǎo)致腎上腺軸的抑制和腎上腺危象的發(fā)生，鈣通道阻滯劑如2.5～10 mg氨氯地平可輔助控制血壓，但其存在外周水腫的不良反應(yīng)。然而，對(duì)于治療晚、依從性差或未規(guī)律治療的患者，可能會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)期血壓控制差導(dǎo)致的一系列心、腎、眼等器官的并發(fā)癥，或腦出血、腦梗死以及低鉀血癥誘發(fā)心律失常甚至危及生命，嚴(yán)重影響患者預(yù)后及生活質(zhì)量。

近年來(lái)有研究提出，使用泵持續(xù)皮下注射氫化可的松(CSHI)可降低藥物劑量及其不良反應(yīng)。與口服激素對(duì)比，CSHI是一種安全且耐受良好的皮質(zhì)醇替代療法，可有效地模擬傳統(tǒng)療法控制不佳的17OHD患者生理性皮質(zhì)醇分泌，目前關(guān)于CSHI療法的長(zhǎng)期效益尚需更多證據(jù)支持[26]。此外，由于確診為17OHD的患者大多處在青春期并存在性發(fā)育異常，應(yīng)根據(jù)患者的外陰特點(diǎn)、年齡、自我性別認(rèn)知度、心理及家庭社會(huì)等因素給予個(gè)體化雌激素替代治療、雄激素補(bǔ)充及外科手術(shù)干預(yù)，同時(shí)予以及時(shí)有效的心理疏導(dǎo)，幫助患者重建信心，以達(dá)到心理和生理的康復(fù)。46,XX患者幾乎無(wú)生育可能，可用雌孕激素替代療法誘導(dǎo)人工月經(jīng)周期，必要時(shí)可考慮輔助受孕。46,XY患者常于12～13歲予以低劑量雄激素補(bǔ)充，常見(jiàn)如庚酸睪酮或丙酸睪酮，促進(jìn)其第二性征的發(fā)育及骨骼成熟。此外，46,XY患者應(yīng)常規(guī)給予手術(shù)干預(yù)切除雙側(cè)睪丸以防惡變。由于17OHD是一種單基因遺傳病，干細(xì)胞和組織工程技術(shù)也可能為該疾病的治療提供新的突破[27]。

綜上所述，17OHD是由CYP17A1基因突變所致的CAH，患者常常以高血壓、低鉀血癥、性發(fā)育異常為臨床特征，因臨床罕見(jiàn)且表現(xiàn)復(fù)雜，漏診率和誤診率高。臨床上對(duì)于出現(xiàn)高血壓、低鉀血癥及第二性征未發(fā)育的患者，應(yīng)積極進(jìn)行激素測(cè)定、染色體核型分析等檢查，必要時(shí)行基因測(cè)序以幫助診斷，對(duì)于確診為17OHD的患者應(yīng)及時(shí)予以激素替代治療。臨床醫(yī)師應(yīng)不斷提高對(duì)該病的認(rèn)知，早期診斷，及時(shí)治療，加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作，從生理和心理多方面綜合干預(yù)，提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后。