付 婧，李素萍，余 茜，肖 軍，李亞梅，曲 萌

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 a.康復(fù)科，b.神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072；2.成都市新都區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610500)

目前，我國約有42%的腦卒中患者長期存在言語障礙的問題，極不利于患者及家屬回歸正常的家庭生活[1]。迄今為止，言語訓(xùn)練在腦卒中后失語癥患者的治療中占主要地位，但傳統(tǒng)療法需要言語治療師進(jìn)行一對一訓(xùn)練，相對耗時(shí)費(fèi)力，且經(jīng)濟(jì)費(fèi)用高。近十年來，計(jì)算機(jī)輔助失語癥治療雖然得到一定應(yīng)用，但現(xiàn)仍處在初期發(fā)展階段，需進(jìn)一步完善[2]。目前，使用藥物(如多奈哌齊)治療失語癥是學(xué)者們研究的熱點(diǎn)[3]，效果仍有爭議；在失語癥的物理治療方面，低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)受到廣泛關(guān)注，研究表明[4，5]：失語癥患者的非優(yōu)勢大腦半球受到rTMS無創(chuàng)刺激后，其言語功能將有一定程度的改進(jìn)。本文采用神經(jīng)心理學(xué)量表觀察比較多奈哌齊與低頻rTMS單用及聯(lián)用干預(yù)中風(fēng)后Wernicke失語癥恢復(fù)期患者的效果，擬探討最佳方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年1月至2019年5月四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和康復(fù)科門診及住院的60例腦卒中后Wernicke失語患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①CT或MRI確認(rèn)為左側(cè)大腦半球的單一病灶；②均為發(fā)病后3～6個(gè)月；③腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照中國第四屆腦血管疾病會議要求進(jìn)行診斷；④均為右利手；⑤年齡18～70歲；⑥北京醫(yī)院漢語失語癥檢查法[6]判定有Wernicke失語；⑦已取得患者及其家人同意，簽知情同意書為證；已通過本院倫理委員會審核。排除標(biāo)準(zhǔn)：①簡易精神狀況檢查法評分(MMSE[7])<10分；②存在重度言語障礙(如緘默癥)；③患者生命體征的各項(xiàng)指標(biāo)不穩(wěn)定；④存在視、聽覺障礙；⑤精神疾病及癡呆患者；⑥正在進(jìn)行言語治療或同時(shí)在服用其他改善言語功能的藥物；⑦安置起搏器等電子裝置或其他金屬材質(zhì)異物；⑧有顱骨缺損者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為三組各20例，三組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。研究期間，任何合并用藥保持不變。三組患者入組前(即發(fā)病后3月內(nèi))均已在我科室進(jìn)行有針對性的“每天1小時(shí)，每周5天”的個(gè)體化言語訓(xùn)練治療及相應(yīng)藥物治療改善言語功能。

表1 三組基線資料比較

1.2 方法前16周，聯(lián)合治療組與多奈哌齊組單用多奈哌齊進(jìn)行干預(yù)，安慰劑組只用安慰劑治療；第16～20周，聯(lián)合治療組和安慰劑組均使用低頻rTMS進(jìn)行治療，多奈哌齊組繼續(xù)單用藥物干預(yù)。在治療第16、20周進(jìn)行組間比較及聯(lián)合治療組自身比較。藥物治療：所有患者前4周每天口服一片5 mg多奈哌齊或安慰劑；第5周以后，藥物劑量增加為每日兩片；由非盲的藥師將藥物隨機(jī)分配至患者容器中，三組患者的口服片劑均用相同薄膜包衣設(shè)盲。參與研究者、患者及看護(hù)人員不能通過藥物外觀或其他信息來確定藥物分配情況。研究期間，患者未使用其他改進(jìn)語言功能的藥品。低頻rTMS：本研究使用Super Rapid經(jīng)顱磁刺激儀；“8”字形線圈直徑70 mm；選擇右側(cè)大腦半球顳上回為刺激中心點(diǎn)[8]；刺激頻率為1.0 Hz；刺激量為每個(gè)序列20次脈沖，每個(gè)序列間隔2 s；每日1200脈沖；強(qiáng)度根據(jù)患者年齡、病情、耐受度調(diào)整為90%的運(yùn)動(dòng)閾值；共治療2個(gè)療程；每周5次，10次為1個(gè)療程。詳細(xì)記錄治療時(shí)有無不良反應(yīng)，并積極處理(如腦出血、癲癇等情況)。

1.3 觀察指標(biāo)①漢語失語癥檢查法重點(diǎn)評分項(xiàng)目：聽語理解和閱讀理解80分，系列語言10分，命名10分，復(fù)述10分。記錄治療前、治療第16周、第20周所有患者分項(xiàng)得分，并記錄總分。②安全性評價(jià)：多奈哌齊服用時(shí)觀察是否出現(xiàn)血生化異常等；低頻rTMS干預(yù)過程中觀察是否出現(xiàn)頭痛、聽力下降等新發(fā)癥狀，對比治療過程中各項(xiàng)檢驗(yàn)檢查項(xiàng)目。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析及LSD-t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

因2例患者(多奈哌齊組和安慰劑組各1例)入組后于第一階段失訪，故統(tǒng)計(jì)樣本調(diào)整為58例患者。

2.1 三組漢語失語癥檢查法單項(xiàng)及總評分比較第16周，聯(lián)合治療組與多奈哌齊組理解單項(xiàng)評分高于安慰劑組。第20周，與多奈哌齊組及安慰劑組比較，聯(lián)合治療組理解單項(xiàng)改善更明顯(P<0.05)。組內(nèi)比較，三組理解單項(xiàng)均較基線改善顯著，見表2。第16周，聯(lián)合治療組與多奈哌齊組失語總評分高于安慰劑組。第20周，與多奈哌齊組及安慰劑組比較，聯(lián)合治療組改善更明顯(P<0.05)。組內(nèi)比較，三組均較基線改善顯著，見表3。

表2 三組漢語失語癥檢查法各項(xiàng)評分比較 (分)

表3 三組漢語失語癥檢查法總評分比較 (分)

2.2 治療安全性評價(jià)三組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。聯(lián)合治療組1例患者出現(xiàn)失眠，未行特殊處理，2天后緩解。

3 討論

失語癥的發(fā)病原因?yàn)榇竽X相應(yīng)部位病變所導(dǎo)致的語言功能受損[9]。Wernicke失語癥是因優(yōu)勢半球顳上回Wernicke區(qū)及聽覺聯(lián)絡(luò)區(qū)受損所致，聽理解及閱讀理解均問題較大。本文選用腦卒中后3～6月的Wernicke失語患者，是因?yàn)槟X卒中后3～6月為失語癥患者言語功能恢復(fù)的平臺期，可以避開前3個(gè)月自行恢復(fù)期，從而更好地探討多奈哌齊和低頻rTMS對中風(fēng)后失語癥患者的治療效果。

本研究結(jié)果提示，多奈哌齊和低頻 rTMS聯(lián)合應(yīng)用的效果優(yōu)于單獨(dú)多奈哌齊的作用。國內(nèi)外相關(guān)研究表明 rTMS對治療腦卒中后失語癥患者具有一定的有效性[10]，在前期的研究中也已進(jìn)行過相似處理[11]，證明 rTMS對治療中風(fēng)后失語癥有一定效果。推測20周末多奈哌齊與 rTMS聯(lián)合治療組患者治療效果較前16周改善更為明顯的原因可能為藥物與 rTMS均有改善作用，而多奈哌齊放大了 rTMS引發(fā)的學(xué)習(xí)作用；即多奈哌齊增強(qiáng)了rTMS誘發(fā)的腦神經(jīng)的可塑性，這種重要作用與學(xué)習(xí)過程中乙酰膽堿能作用的增強(qiáng)可能有關(guān)。

分析單獨(dú)使用多奈哌齊或聯(lián)合低頻rTMS進(jìn)行治療能使腦卒中后Wernicke失語患者言語功能好轉(zhuǎn)的可能原因如下：多奈哌齊是一種使用較為普遍的乙酰膽堿酯酶抑制劑[12]。乙酰膽堿(Ach)具有皮質(zhì)調(diào)節(jié)的作用，能增強(qiáng)突觸可塑性，從而改善注意、記憶力等[13]。Ach的增減可影響相應(yīng)神經(jīng)的活躍性，在腦卒中發(fā)生后，Ach的數(shù)量減少，使得膽堿能神經(jīng)沖動(dòng)傳遞減少[14]，從而出現(xiàn)大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下血管損害后的言語及認(rèn)知功能障礙。多奈哌齊降低膽堿酯酶活性，減少Ach的分解，提高Ach在相應(yīng)部位的濃度，使得膽堿能傳遞作用得以改善，從而加快與言語相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶編碼過程中的信息處理速度，從而使得失語癥患者言語功能得到改善。研究表明：刺激大鼠基底前腦的膽堿能纖維，大腦皮層的相應(yīng)區(qū)域血流灌注將增加，表明膽堿能刺激對腦保護(hù)有直接的作用，可通過激活神經(jīng)元型一氧化氮酶來擴(kuò)張腦實(shí)質(zhì)小動(dòng)脈，從而增加腦局部血流灌注[15]。因此推測：多奈哌齊可能有益于增加中風(fēng)后病灶周邊血流灌注，使神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)得以重建，從而使患者的語言障礙得以改進(jìn)。

目前國內(nèi)外有關(guān)低頻rTMS治療失語癥原理，主要傾向于[16]：當(dāng)非優(yōu)勢半球受到低頻rTMS作用時(shí)，其激活狀態(tài)將減弱，從而有利于優(yōu)勢側(cè)大腦半球結(jié)構(gòu)和功能重塑，促使患者言語功能的恢復(fù)。如Belin等[17]的研究中，使用高頻rTMS激活右半球相應(yīng)區(qū)域，這些區(qū)域激活后并未對患者言語障礙的恢復(fù)起到積極作用，反而可能起到相反作用。Castel-Lacanal等[18]分別采用rTMS治療中風(fēng)后各種類型失語癥患者，經(jīng)治療后患者言語功能改善較明顯。大多數(shù)研究表明：低頻rTMS是安全的，偶有個(gè)別患者會出現(xiàn)頭部不適等。如患者出現(xiàn)頭痛等不適，應(yīng)用鎮(zhèn)痛劑后可以緩解[19]。

綜上所述，多奈哌齊聯(lián)合低頻rTMS干預(yù)失語癥有一定效果，且安全性尚可。但兩者聯(lián)合作用時(shí)，多奈哌齊的最佳劑量、經(jīng)顱磁刺激的最佳刺激部位、最佳刺激頻率等問題有待進(jìn)一步多中心、大樣本研究探討。