康 婭，張欣欣，王夢(mèng)昌

漿細(xì)胞瘤是漿細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，包括孤立的漿細(xì)胞瘤（骨、髓外）、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞白血病。孤立的骨漿細(xì)胞瘤較為少見(jiàn)，多數(shù)發(fā)生于椎體，也可發(fā)生于其他骨骼部位。組織活檢是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但易與多發(fā)性骨髓瘤相混淆而延誤治療。該文對(duì)筆者醫(yī)院10年來(lái)收治的11例骨孤立性漿細(xì)胞瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)骨孤立性漿細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008年12月—2018年12月筆者醫(yī)院收治的11例骨孤立性漿細(xì)胞瘤患者的臨床及病理資料進(jìn)行回顧性分析。11例患者均經(jīng)病理學(xué)、免疫組化、生化檢驗(yàn)、骨髓檢查、影像學(xué)檢查等共同確定診斷為骨孤立性漿細(xì)胞瘤。男8例，女3例；發(fā)病年齡41～78歲，中位發(fā)病年齡53歲；就診時(shí)病程1～36個(gè)月，平均12個(gè)月，中位時(shí)間6個(gè)月。11例中病變位于椎體6例（胸椎4例，腰椎1例，頸椎1例），胸骨2例，肋骨1例，頭顱骨2例。不同年齡性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。臨床表現(xiàn)主要與其發(fā)病部位有關(guān)，以局部疼痛包塊壓迫癥狀為主，部分合并有神經(jīng)壓迫癥狀。腫瘤發(fā)生于椎體，主要表現(xiàn)為肢體疼痛、活動(dòng)受限、肢體麻木癥狀，部分患者伴有咳嗽、體表局部包塊。輔助檢查以局部MRI或CT或X線發(fā)現(xiàn)包塊或骨破壞為主，僅1例患者因頸部疼痛行CTA無(wú)意中發(fā)現(xiàn)膨脹性骨質(zhì)破壞。病灶影像學(xué)表現(xiàn)為空洞樣骨質(zhì)破壞、椎體信號(hào)減低伴周圍軟組織影、局部包塊伴骨破壞、椎體楔變（圖1、2）。對(duì)所有患者電話隨訪。截止隨訪時(shí)間為2019-06-15，平均隨訪時(shí)間 24 個(gè)月（1～84 個(gè)月）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)上能夠明確病變的漿細(xì)胞來(lái)源；（2）免疫組化或血／尿免疫電泳檢測(cè)證實(shí)為單克隆病變；（3）全身主要骨骼平片、全身骨顯像或PET-CT等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)原發(fā)于骨骼的病灶；（4）骨髓檢查及其他臨床檢查排除多發(fā)性骨髓瘤［1］。

1.2 方法 11例患者中單純手術(shù)4例，手術(shù)+放療1例，手術(shù)+放療+化療3例，手術(shù)+化療3例。手術(shù)包括全麻下椎體腫瘤瘤體切除術(shù)、植骨、鋼板內(nèi)固定術(shù)；經(jīng)皮穿刺球囊擴(kuò)張椎體成形術(shù)；局部包塊的切除及活檢。放療為劑量波動(dòng)于22～50 GY的局部放療，化療方案主要采用MP（美法侖+潑尼松）、VAD（長(zhǎng)春地辛+阿霉素+地塞米松）、PCD（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）方案，其中1例患者行自體造血干細(xì)胞移植。治療過(guò)程中根據(jù)患者體質(zhì)及疾病狀態(tài)制定放化療劑量。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果 病理鏡下可見(jiàn)送檢組織內(nèi)瘤細(xì)胞彌漫一致性浸潤(rùn)，核偏位，部分細(xì)胞染色質(zhì)呈“車輻狀”，可見(jiàn)核周空暈，胞質(zhì)弱嗜堿或嗜酸，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示：漿細(xì)胞標(biāo)記CD38（＋），CD138大部分（＋），κ（＋）或 λ（＋），個(gè)別存在大片狀淀粉樣物質(zhì)沉著，剛果紅染色+。見(jiàn)表2。

2.2 療效評(píng)估 參考《實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)》［2］。完全緩解（complete remission，CR）指影像學(xué)異常轉(zhuǎn)陰至少持續(xù)12個(gè)月以上；部分緩解（partial remission，PR）指影像學(xué)異常消失≥50%；疾病進(jìn)展（progression disease，PD） 指出現(xiàn)了新的骨破壞，或原有病灶增大≥20%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）指間于PR、PD之間的情況。

2.3 治療結(jié)果 隨訪患者自確診之日開(kāi)始計(jì)算生存期。截止隨訪時(shí)間為2019-06-15，隨訪1～84個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為24個(gè)月。隨訪期間2例患者死亡，均為原發(fā)病進(jìn)展腫瘤壓迫導(dǎo)致肢體癱瘓臥床感染死亡。1例3年后復(fù)發(fā)，4年半轉(zhuǎn)MM，定期化療，存活。3例患者疾病進(jìn)展，隨訪期內(nèi)存活，其中1例進(jìn)展患者化療后行自體造血干細(xì)胞移植，存活32個(gè)月。2例手術(shù)+放療、手術(shù)+放療+化療患者治愈。3例存活患者因隨訪期短（1～3個(gè)月）尚未評(píng)價(jià)療效。

3 討論

自體造血干細(xì)胞移植、單克隆抗體新藥達(dá)雷木單抗（daratumumab）的研發(fā)、CART臨床試驗(yàn)的進(jìn)步使部分漿細(xì)胞疾病如多發(fā)性骨髓瘤獲得了很好地治療，但骨孤立性漿細(xì)胞瘤因其發(fā)病率低，治療方式不一，很多年來(lái)在治療上沒(méi)有新的進(jìn)展，主要進(jìn)展為確診技術(shù)的進(jìn)步［3］。

有學(xué)者對(duì)276例骨孤立性漿細(xì)胞瘤特點(diǎn)進(jìn)行分析［4］，以成人多見(jiàn)，中位發(fā)病年齡波動(dòng)于 50～62歲，男性多于女性，絕大部分骨孤立性漿細(xì)胞瘤發(fā)生在脊柱，發(fā)生率可高達(dá)72%，單克隆免疫球蛋白可有可無(wú)，在疾病進(jìn)展的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)新的骨破壞、單克隆M蛋白增加、骨髓漿細(xì)胞增多，中位進(jìn)展時(shí)間2～3年。該組11例患者中位發(fā)病年齡53歲，男女比例約為 2.7∶1（8/3），發(fā)病部位位于脊柱的占54.5%（6/11），胸骨占 18.2%（2/11），頭顱骨占 18.2%（2/11），肋骨占 9.1%（1/11），發(fā)病年齡、性別比、部位總體趨勢(shì)與文獻(xiàn)報(bào)道相似。

表1 11例患者基本資料

表2 11例患者病理情況

圖1 骨孤立性漿細(xì)胞瘤-術(shù)前

圖2 骨漿細(xì)胞瘤-術(shù)后

骨孤立性漿細(xì)胞瘤臨床表現(xiàn)與發(fā)病部位密切相關(guān)，常以骨痛癥狀起病，或原發(fā)部位包塊擠壓引起的肢體麻木、肌無(wú)力、咳嗽等癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)具有一定的特征性［5］，包括孤立的膨脹性溶骨性骨質(zhì)破壞伴殘存骨質(zhì)及軟組織腫塊、無(wú)明顯骨膜反應(yīng)、出現(xiàn)“微腦征”“皂泡狀”“花邊狀”改變、增強(qiáng)掃描明顯均勻強(qiáng)化等。該組患者CT上表現(xiàn)為椎體明顯蜂窩樣空洞樣骨質(zhì)破壞改變、膨脹性骨質(zhì)破壞、胸壁腫塊伴肋骨破壞、椎體楔形變、肋骨軟組織密度腫塊并骨質(zhì)破壞，MRI表現(xiàn)出椎體信號(hào)均勻減低、椎體周圍伴有軟組織信號(hào)影、椎管硬膜外軟組織樣信號(hào)影或椎體異常信號(hào)影。這些影像學(xué)表現(xiàn)雖有一定的特異性，但不是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。對(duì)于新出現(xiàn)的沒(méi)有癥狀的骨破壞，應(yīng)積極進(jìn)行骨活檢，以便排查是原發(fā)腫瘤相關(guān)或無(wú)關(guān)［6］。

組織病理活檢是骨孤立性漿細(xì)胞瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)［7］，即符合漿細(xì)胞瘤的形態(tài)特征，血/尿蛋白電泳有助于將該疾病與炎癥反應(yīng)增生性疾病相鑒別，通過(guò)影像學(xué)檢查及骨髓穿刺活檢等排除其他部位病變，從而與多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等疾病相鑒別，骨孤立性漿細(xì)胞瘤需要綜合診斷。該組所有患者均證實(shí)為單克隆病變，組織病理漿細(xì)胞標(biāo)記CD38、CD138、PC（+）、原位標(biāo)記 Kappa 輕鏈（+）或 λ-輕鏈（+）［8］，未出現(xiàn)多個(gè)游離輕鏈或多種免疫球蛋白分子的升高。骨孤立性漿細(xì)胞瘤須與多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、骨轉(zhuǎn)移癌等鑒別，組織活檢證明有骨漿細(xì)胞瘤，但伴多處骨破壞者，應(yīng)多部位多次行骨穿及活檢、開(kāi)展流式細(xì)胞檢測(cè)、游離輕鏈檢測(cè)、免疫蛋白電泳等檢查排除多發(fā)性骨髓瘤診斷。文獻(xiàn)報(bào)道，全身PET-CT聯(lián)合尿本周氏蛋白可使多發(fā)性骨髓瘤的診斷率提高到93.3%［9］，同時(shí)可以協(xié)助排除多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤，對(duì)于罕見(jiàn)的多部位骨骼受累的漿細(xì)胞瘤可以采用上述方法輔助診斷。

骨孤立性漿細(xì)胞瘤的治療目前尚無(wú)統(tǒng)一方案，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為放療是主要的治療手段［10，11］，單純行放療局部控制率86%。多因素分析發(fā)現(xiàn)，骨孤立性漿細(xì)胞瘤，年齡>65歲、放射劑量<40 GY，這些因素導(dǎo)致漿細(xì)胞瘤生存期更短［12］。不管是骨的還是髓外其他部位的孤立性漿細(xì)胞瘤，如果出現(xiàn)多處受累，預(yù)后更差，總生存期只有15個(gè)月［13］?；熌壳按嬖跔?zhēng)議，文獻(xiàn)報(bào)道，化療可使疾病進(jìn)展時(shí)間從29個(gè)月推遲到59個(gè)月［14］，化療聯(lián)合放療可改善疾病無(wú)進(jìn)展生存及進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤時(shí)間［15］，但也有文獻(xiàn)［16］提示化療并不獲益。該組患者化療后病變?cè)@得部分緩解，緩解期平均17.5個(gè)月 （范圍1～24個(gè)月），說(shuō)明化療對(duì)骨孤立性漿細(xì)胞瘤有效，但不是最佳治療方法，對(duì)不愿意接受放療的患者，化療也是一種治療選擇，同時(shí)在疾病診治過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)不同部位的骨髓，及早發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤的患者，從而使治療更規(guī)范。

手術(shù)是骨孤立性漿細(xì)胞瘤的重要治療方式之一［17］，手術(shù)只能移除病變，并取得病理活檢確診骨漿細(xì)胞瘤，當(dāng)需要固定斷裂點(diǎn)、椎板減壓、穩(wěn)定脊柱時(shí)，需及時(shí)地行手術(shù)治療，一般在放療或化療前實(shí)施。手術(shù)后進(jìn)行放療可以改善總生存期，提高生活質(zhì)量［18］。該組11例患者進(jìn)行了相應(yīng)的手術(shù)治療，有效改善了患者的生活質(zhì)量，隨訪結(jié)束時(shí)無(wú)一例出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。對(duì)骨孤立性漿細(xì)胞瘤手術(shù)+放療［19］已被證實(shí)是最有效的治療手段，老年、手術(shù)后不放療影響預(yù)后，手術(shù)方式不影響總生存和進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤的概率。

該組患者中1例包塊直徑>5 cm的患者進(jìn)行了自體造血干細(xì)胞移植，無(wú)病生存17個(gè)月，總生存期32個(gè)月，有待后期開(kāi)展臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)自體造血干細(xì)胞移植在骨孤立性漿細(xì)胞瘤中的效果。

如原發(fā)灶較大（最大直徑>5 cm）的骨孤立性漿細(xì)胞瘤單純放療難以完全緩解，可根據(jù)具體情況適當(dāng)提高放射劑量或輔助化療或放療前手術(shù)切除大部分病灶。該組5例患者腫瘤直徑>5 cm，考慮與就醫(yī)過(guò)晚關(guān)系密切，3例進(jìn)行了腫瘤病灶切除，后續(xù)未進(jìn)行放化療，均3個(gè)月后死亡；1例手術(shù)后進(jìn)行化療，未發(fā)生腫瘤溶解綜合征，化療有效，生存時(shí)間32個(gè)月，1例手術(shù)后放療，隨訪72個(gè)月，治愈。該組研究提示對(duì)直徑較大的腫瘤，疾病進(jìn)展快，化療亦可有效延長(zhǎng)生存，但仍推薦采用手術(shù)+放療為主的治療方式，因患者意愿而選擇替代治療化療的，應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)患溝通，提高治療依從性，從而提高療效。

綜上，目前骨孤立性漿細(xì)胞瘤以手術(shù)+放療治療為主，化療為輔，臨床治療方案不統(tǒng)一，期待規(guī)范臨床治療，同時(shí)手術(shù)聯(lián)合化療及后期自體造血干細(xì)胞移植對(duì)患者總生存期的影響未知，期待多中心聯(lián)合相關(guān)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。