張春盈,劉英杰,李 俊,武二偉,楊新華,杜 凱,孫淑君
卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌[1]。腹腔內(nèi)播散和轉(zhuǎn)移是卵巢癌復(fù)發(fā)和病死率居高不下的主要原因[2]。 1980 年 Spratt等[3]首次報(bào)道腹腔熱灌注對(duì)腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移有良好治療效果,此后該領(lǐng)域的研究不斷深入。筆者近年來采用腹腔熱灌注化療治療晚期卵巢癌腹水患者,效果良好,不良反應(yīng)少,現(xiàn)報(bào)告如下。
1.1 一般資料 選擇2017年1月—2020年1月筆者所在科收治的資料完整的卵巢癌晚期合并腹水患者84例,均經(jīng)病理學(xué)診斷確診無誤,腹部彩超檢查證實(shí)有腹水。年齡58.6(35~81)歲;Kamofsky評(píng)分≥70分,預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月?;颊呒韧鶡o嚴(yán)重心腎功能障礙及其他化療禁忌證,近1個(gè)月內(nèi)未接受過化療,同意接受腹腔熱灌注化療及靜脈化療,并簽訂治療同意書。將上述患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組,其中治療組46例,對(duì)照組38例。兩組患者在年齡,一般身體狀況,病理分期分級(jí),腹水量等方面,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),基線資料具有可比性。
1.2 治療方法 兩組患者均經(jīng)超聲引導(dǎo)在左或右側(cè)下腹部穿刺行中心靜脈置管術(shù)以引流腹水及灌注化療藥物。治療組灌注化療藥前先將腹水盡量引流完,然后通過引流管腹腔內(nèi)注入化療藥物,藥物選擇紫杉醇75 mg/m2,卡鉑0.15 g/m2,地塞米松10 mg/次,注藥后每20 min變換體位1次,共2~3次,以利于藥物均勻分布于腹腔,然后患者平躺在熱療機(jī)治療床上,機(jī)器加熱使腹腔測(cè)溫計(jì)保持溫度在(43±0.5)℃,治療維持 60 min。 1 次/周,連續(xù)治療3周休息1周為1周期。對(duì)照組患者給予靜脈化療,紫杉醇 175 mg/m2,d1,注射用卡鉑 5.6 AUC,d1,每 4周1周期。腹水多者可配合引流腹水,但腹腔內(nèi)不能注入任何化療藥物。兩組患者均治療2周期后進(jìn)行療效及不良反應(yīng)比較。
1.3 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組患者近期療效及化療不良反應(yīng)。按照WHO制定的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(CR):腹水完全消失,維持4周以上;部分緩解(PR):腹水減少50%以上,癥狀改善,殘留腹水4周內(nèi)無增長(zhǎng);穩(wěn)定 (PD):腹水減少不足50%或增加不足25%,維持4周以上;進(jìn)展(SD):腹水增加超過25%,臨床癥狀加重。近期疾病控制率(disease control rate,DCR)以 CR+PR 計(jì)算,總有效率(overall response rate,ORR)以 CR+PR+SD 計(jì)算。治療不良反應(yīng)重點(diǎn)觀察患者惡心嘔吐 (nauses and vomiting)及骨髓抑制(myelosuppression)情況,分級(jí)遵循 RTOG 標(biāo)準(zhǔn)[4]分為 0~Ⅳ級(jí)。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),等級(jí)資料比較采用Ridit分析,P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組近期臨床療效比較 兩組患者近期臨床療效情況見表1。經(jīng)Ridit分析及χ2檢驗(yàn),兩組患者疾病控制率(DCR:54.2%vs 52.8%)比較無顯著性差異(P>0.05),兩組間總體療效比較(P=0.0454)及總有效率(ORR 85.4%vs 72.2%)比較(P=0.0332)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.2 兩組不良反應(yīng)比較 治療組在治療過程中大多出現(xiàn)了0~Ⅱ級(jí)的消化道反應(yīng)及骨髓抑制,個(gè)別患者出現(xiàn)了Ⅲ級(jí)不良反應(yīng),未出現(xiàn)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng),無患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停止放療,而對(duì)照組Ⅲ~Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)較多。經(jīng)Ridit分析,兩組間不良反應(yīng)比較有顯著性差異(P<0.05及0.01)。兩組患者在神經(jīng)系統(tǒng)毒性,肝腎功能損傷等方面不良反應(yīng)均較少,比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組不良反應(yīng)情況見表2。
表1 兩組患者近期療效比較[例(%)]
表2 兩組患者不良反應(yīng)情況(例)
紫杉醇聯(lián)合卡鉑一直是國(guó)際國(guó)內(nèi)指南或?qū)<夜沧R(shí)推薦的卵巢癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案,2019年再次被國(guó)內(nèi)外推薦為卵巢癌一線化療方案[5-7],在卵巢癌的化療中廣泛應(yīng)用。但卵巢癌晚期合并腹水的患者應(yīng)用該方案靜脈給藥與腹腔熱灌注給藥的效果及不良反應(yīng)的比較臨床報(bào)道不多。HIPEC技術(shù)是將化療藥物配置成腹腔灌注液,注入腹腔循環(huán)熱療或灌注后在熱療機(jī)下加熱到恒定溫度(43±0.5)℃,維持一定時(shí)間,達(dá)到治療腫瘤腹膜種植轉(zhuǎn)移,消除腹水的目的[8]。2007年美國(guó)外科腫瘤年會(huì)將HIPEC技術(shù)作為腹腔或盆腔腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方案推薦到指南中[9]。 Sleightholm 等[10]回顧分析了 1051 例卵巢癌患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后給予HIPEC治療,結(jié)果顯示生存期明顯長(zhǎng)于單純手術(shù)組,而且患者存活率與腹膜轉(zhuǎn)移的情況呈負(fù)相關(guān),這表明腫瘤減滅術(shù)后給予HIPEC可以在一定程度上延長(zhǎng)生存期。Le Brun等[11]也進(jìn)行了類似試驗(yàn),得出了與此相同的結(jié)論。Di Giorgio等[12]通過研究單純化療和腫瘤減滅術(shù)中給予HIPEC以后再進(jìn)行全身化療發(fā)現(xiàn),無論是總生存期還是無瘤生存率,后者均明顯高于前者,認(rèn)為手術(shù)加HIPEC可使卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移者受益。
HIPEC 的作用機(jī)制[13]:(1)熱效應(yīng)殺死腫瘤細(xì)胞,惡性腫瘤細(xì)胞在43℃持續(xù)1 h可出現(xiàn)不可逆損害;(2)化療藥物直接與腹膜接觸,提高了化療藥物的濃度;(3)協(xié)同作用,通過熱效應(yīng)和化療藥物聯(lián)合,提高了藥物在組織內(nèi)的穿透深度,可產(chǎn)生協(xié)同作用。由于劑量限制性毒性和血-腹膜屏障的存在,使得殘存的腹腔游離癌細(xì)胞被相對(duì)缺乏血供的腹腔隔離,藥物不能達(dá)到有效濃度,這是靜脈化療對(duì)惡性腫瘤腹水治療效果欠佳的原因[14]。通過腹膜腔直接給藥,可以增加藥物與腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞(free cancer cell)和微小轉(zhuǎn)移灶(minute metastatic focus)的接觸,最大限度的殺死腫瘤細(xì)胞,同時(shí)局部用藥可以減少靜脈全身用藥的不良反應(yīng)[15]。
綜上所述,腹腔熱灌注化療治療卵巢癌腹水患者,有效率高,不良反應(yīng)低,可顯著改善患者生存質(zhì)量,是治療卵巢癌腹水的理想方法。