張春盈，劉英杰，李 俊，武二偉，楊新華，杜 凱，孫淑君

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌［1］。腹腔內(nèi)播散和轉(zhuǎn)移是卵巢癌復(fù)發(fā)和病死率居高不下的主要原因［2］。 1980 年 Spratt等［3］首次報(bào)道腹腔熱灌注對(duì)腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移有良好治療效果，此后該領(lǐng)域的研究不斷深入。筆者近年來(lái)采用腹腔熱灌注化療治療晚期卵巢癌腹水患者，效果良好，不良反應(yīng)少，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月—2020年1月筆者所在科收治的資料完整的卵巢癌晚期合并腹水患者84例，均經(jīng)病理學(xué)診斷確診無(wú)誤，腹部彩超檢查證實(shí)有腹水。年齡58.6（35~81）歲；Kamofsky評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月。患者既往無(wú)嚴(yán)重心腎功能障礙及其他化療禁忌證，近1個(gè)月內(nèi)未接受過化療，同意接受腹腔熱灌注化療及靜脈化療，并簽訂治療同意書。將上述患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，其中治療組46例，對(duì)照組38例。兩組患者在年齡，一般身體狀況，病理分期分級(jí)，腹水量等方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），基線資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均經(jīng)超聲引導(dǎo)在左或右側(cè)下腹部穿刺行中心靜脈置管術(shù)以引流腹水及灌注化療藥物。治療組灌注化療藥前先將腹水盡量引流完，然后通過引流管腹腔內(nèi)注入化療藥物，藥物選擇紫杉醇75 mg/m2，卡鉑0.15 g/m2，地塞米松10 mg/次，注藥后每20 min變換體位1次，共2～3次，以利于藥物均勻分布于腹腔，然后患者平躺在熱療機(jī)治療床上，機(jī)器加熱使腹腔測(cè)溫計(jì)保持溫度在（43±0.5）℃，治療維持 60 min。 1 次/周，連續(xù)治療3周休息1周為1周期。對(duì)照組患者給予靜脈化療，紫杉醇 175 mg/m2，d1，注射用卡鉑 5.6 AUC，d1，每 4周1周期。腹水多者可配合引流腹水，但腹腔內(nèi)不能注入任何化療藥物。兩組患者均治療2周期后進(jìn)行療效及不良反應(yīng)比較。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組患者近期療效及化療不良反應(yīng)。按照WHO制定的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）：腹水完全消失，維持4周以上；部分緩解（PR）：腹水減少50%以上，癥狀改善，殘留腹水4周內(nèi)無(wú)增長(zhǎng)；穩(wěn)定 （PD）：腹水減少不足50%或增加不足25%，維持4周以上；進(jìn)展（SD）：腹水增加超過25%，臨床癥狀加重。近期疾病控制率（disease control rate，DCR）以 CR+PR 計(jì)算，總有效率（overall response rate，ORR）以 CR+PR+SD 計(jì)算。治療不良反應(yīng)重點(diǎn)觀察患者惡心嘔吐 （nauses and vomiting）及骨髓抑制（myelosuppression）情況，分級(jí)遵循 RTOG 標(biāo)準(zhǔn)［4］分為 0～Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用Ridit分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期臨床療效比較 兩組患者近期臨床療效情況見表1。經(jīng)Ridit分析及χ2檢驗(yàn)，兩組患者疾病控制率（DCR：54.2%vs 52.8%）比較無(wú)顯著性差異（P>0.05），兩組間總體療效比較（P=0.0454）及總有效率（ORR 85.4%vs 72.2%）比較（P=0.0332）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 治療組在治療過程中大多出現(xiàn)了0～Ⅱ級(jí)的消化道反應(yīng)及骨髓抑制，個(gè)別患者出現(xiàn)了Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)，未出現(xiàn)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，無(wú)患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停止放療，而對(duì)照組Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)較多。經(jīng)Ridit分析，兩組間不良反應(yīng)比較有顯著性差異（P<0.05及0.01）。兩組患者在神經(jīng)系統(tǒng)毒性，肝腎功能損傷等方面不良反應(yīng)均較少，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組不良反應(yīng)情況見表2。

表1 兩組患者近期療效比較［例（%）］

表2 兩組患者不良反應(yīng)情況（例）

3 討論

紫杉醇聯(lián)合卡鉑一直是國(guó)際國(guó)內(nèi)指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦的卵巢癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，2019年再次被國(guó)內(nèi)外推薦為卵巢癌一線化療方案［5-7］，在卵巢癌的化療中廣泛應(yīng)用。但卵巢癌晚期合并腹水的患者應(yīng)用該方案靜脈給藥與腹腔熱灌注給藥的效果及不良反應(yīng)的比較臨床報(bào)道不多。HIPEC技術(shù)是將化療藥物配置成腹腔灌注液，注入腹腔循環(huán)熱療或灌注后在熱療機(jī)下加熱到恒定溫度（43±0.5）℃，維持一定時(shí)間，達(dá)到治療腫瘤腹膜種植轉(zhuǎn)移，消除腹水的目的［8］。2007年美國(guó)外科腫瘤年會(huì)將HIPEC技術(shù)作為腹腔或盆腔腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方案推薦到指南中［9］。 Sleightholm 等［10］回顧分析了 1051 例卵巢癌患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后給予HIPEC治療，結(jié)果顯示生存期明顯長(zhǎng)于單純手術(shù)組，而且患者存活率與腹膜轉(zhuǎn)移的情況呈負(fù)相關(guān)，這表明腫瘤減滅術(shù)后給予HIPEC可以在一定程度上延長(zhǎng)生存期。Le Brun等［11］也進(jìn)行了類似試驗(yàn)，得出了與此相同的結(jié)論。Di Giorgio等［12］通過研究單純化療和腫瘤減滅術(shù)中給予HIPEC以后再進(jìn)行全身化療發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是總生存期還是無(wú)瘤生存率，后者均明顯高于前者，認(rèn)為手術(shù)加HIPEC可使卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移者受益。

HIPEC 的作用機(jī)制［13］：（1）熱效應(yīng)殺死腫瘤細(xì)胞，惡性腫瘤細(xì)胞在43℃持續(xù)1 h可出現(xiàn)不可逆損害；（2）化療藥物直接與腹膜接觸，提高了化療藥物的濃度；（3）協(xié)同作用，通過熱效應(yīng)和化療藥物聯(lián)合，提高了藥物在組織內(nèi)的穿透深度，可產(chǎn)生協(xié)同作用。由于劑量限制性毒性和血-腹膜屏障的存在，使得殘存的腹腔游離癌細(xì)胞被相對(duì)缺乏血供的腹腔隔離，藥物不能達(dá)到有效濃度，這是靜脈化療對(duì)惡性腫瘤腹水治療效果欠佳的原因［14］。通過腹膜腔直接給藥，可以增加藥物與腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞（free cancer cell）和微小轉(zhuǎn)移灶（minute metastatic focus）的接觸，最大限度的殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)局部用藥可以減少靜脈全身用藥的不良反應(yīng)［15］。

綜上所述，腹腔熱灌注化療治療卵巢癌腹水患者，有效率高，不良反應(yīng)低，可顯著改善患者生存質(zhì)量，是治療卵巢癌腹水的理想方法。