程輝 張貴金 鐘梅

摘要?目的：探討柴胡疏肝湯聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁患者神經(jīng)內(nèi)分泌功能影響。方法：選取2016年1月至2018年12月十堰市中醫(yī)醫(yī)院收治的圍絕經(jīng)期抑郁患者120例作為研究對(duì)象，按照入院順序分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。2組予鹽酸文拉法辛緩釋片治療，觀察組再予以柴胡疏肝湯聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療。觀察2組入組時(shí)、療程完成時(shí)性激素、內(nèi)分泌、炎性反應(yīng)因子、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、改良Kupperman評(píng)分（KI評(píng)分）、抑郁自評(píng)量表（SDS）、匹斯堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）比較，并比較評(píng)價(jià)療程完成時(shí)療效。結(jié)果：療程完成時(shí)，2組患者5-HT、NE、DA、Glu、Asp、E2均較入組時(shí)均顯著升高，GABA、Gly、FSH、LH、HAMD、KI評(píng)分、SDS、PSQI、IL-1β、IL-2、IL-6、CRP均較入組時(shí)顯著下降，且觀察組上述指標(biāo)改善幅度高于對(duì)照組患者（P<0.05），完成治療后觀察組患者總有效率高于對(duì)照組患者（P<0.05）。結(jié)論：柴胡疏肝湯聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可改善圍絕經(jīng)期抑郁患者性激素、神經(jīng)內(nèi)分泌水平，抑制炎性反應(yīng)，從而改善癥狀，提高療效。

關(guān)鍵詞?柴胡疏肝湯;重復(fù)經(jīng)顱磁刺激;圍絕經(jīng)期抑郁;神經(jīng)內(nèi)分泌;性激素;抑郁評(píng)分;炎性反應(yīng)因子;臨床研究

Abstract?Objective：To explore the effects of Chaihu Shugan Decoction combined with repetitive transcranial magnetic stimulation on neuroendocrine function in patients with perimenopausal depression.Methods：A total of 120 women with perimenopausal depression in Shiyan City Chinese Medicine Hospital were divided into a control group and a study group，with 60 cases in each group.The 2 groups were treated with venlafaxine hydrochloride sustained-release tablets，and the study group was treated with Chaihu Shugan Decoction combined with repeated transcranial magnetic stimulation.The sex hormone，endocrine，inflammatory factors，Hamilton Depression Scale（HAMD），modified Kupperman score（KI score），self rating Depression Scale（SDS）and Pittsburgh sleep quality index（PSQI）were observed and compared when the 2 groups were enrolled and at the end of the course of treatment.Results：At the end of the course of treatment，5-HT，NE，DA，Glu，ASP，E2 in the 2 groups were significantly higher than those in the control group，and GABA，Gly，F(xiàn)SH，LH，HAMD，Ki scores，SDS，PSQI，IL-1 β，IL-2，IL-6，CRP in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：ChaiHu Shugan Decoction combined with repetitive transcranial magnetic stimulation can improve the level of sexual hormone and neuroendocrine，inhibit the inflammatory reaction，improve the symptoms and the curative effects.

Keywords?Chaihu Shugan Decoction; Repetitive transcranial magnetic stimulation; Perimenopausal depression; Neuroendocrine; Sex hormone; Depression score; Inflammatory factors; Clinical research

中圖分類號(hào)：R2-031;R711.75;R749.4+2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.020

圍絕經(jīng)期抑郁是指在圍絕經(jīng)期出現(xiàn)的以情感持續(xù)性低落、思維遲鈍、語言動(dòng)作減少、思想悲觀或易怒善哭等癥狀，伴心悸、失眠、胃納不佳等癥狀。該疾病好發(fā)于40～60歲女性，臨床上1/3～1/2女性圍絕經(jīng)期存在不同程度抑郁，其中有1/5處于中重度[1]。西醫(yī)在治療上以激素療法、激素聯(lián)合抗抑郁藥，雖然能改善抑郁癥狀，但不良反應(yīng)較大，如長(zhǎng)期服用雌激素容易誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等。而中醫(yī)治療疾病具有多靶點(diǎn)、多效應(yīng)作用，和圍絕經(jīng)期抑郁全身性癥狀匹配度高。中醫(yī)理論認(rèn)為，絕經(jīng)期則肝血不足，肝主疏泄，主藏血和調(diào)節(jié)血量，肝氣虛則恐，實(shí)則怒。圍絕經(jīng)期天癸將竭，沖任二脈虛損，精血不足，則元神之府失去濡養(yǎng)。腎水難以上濟(jì)于心，火旺神魂不安則出現(xiàn)頭暈耳鳴、心煩、失眠多夢(mèng)癥狀。在治療上要注重疏肝理氣、交通心腎、解郁護(hù)肝[2]。本次研究采用柴胡疏肝湯聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁取得很好作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2016年1月至2018年12月十堰市中醫(yī)醫(yī)院收治的圍絕經(jīng)期抑郁患者120例作為研究對(duì)象，按入院順序平均分成對(duì)照組和觀察組，每組60例。對(duì)照組患者平均年齡（56.26±4.14）歲，平均病程（6.23±1.21）個(gè)月，平均HAMD評(píng)分（22.13±4.25）分，平均絕經(jīng)年限（1.34±0.52）年，平均癥狀積分（8.23±2.67）分，平均KI評(píng)分（24.34±2.57）分;觀察組患者平均年齡（56.25±4.12）歲，平均病程（6.21±1.18）個(gè)月，平均HAMD評(píng)分（22.11±4.23）分，平均絕經(jīng)年限（1.32±0.51）年，平均癥狀積分（8.24±2.65）分，平均KI評(píng)分（24.32±2.55）分。2組患者年齡、病程、絕經(jīng)年限、癥狀積分、HAMD、KI評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)實(shí)施（倫理審批號(hào)：2016年第3號(hào)）。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]制定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，典型癥狀為心鏡低落、興趣或愉快感喪失、勞累感增強(qiáng)，活動(dòng)減少，精力降低。其他癥狀為注意力不集中，自我評(píng)價(jià)或自信降低，認(rèn)為前途暗淡悲觀，睡眠障礙，食欲下降。滿足一個(gè)主要癥狀和2個(gè)以上次要癥狀，持續(xù)2周以上。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]進(jìn)行，辨證為郁證，證型為肝郁氣滯證。情緒抑郁，煩躁易怒，胸脅作脹，面色晦暗，噯氣頻作，清晰低落，胸悶不適，腹脹頭暈，乳房脹痛，食欲不振，性欲低下，月經(jīng)不調(diào)，舌質(zhì)淡苔白，脈弦細(xì)。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）滿足以上診斷標(biāo)準(zhǔn);2）年齡在40～60歲，處于絕經(jīng)期階段;3）HAMD評(píng)分7～24分;4）簽署知情同意書，征得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意;5）首次就診，未服用精神科藥物，既往無相關(guān)抑郁病史。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）既往有嚴(yán)重精神疾病，目前服用藥物者，或特殊人群如精神病史、智力障礙者等;2）近12周服用性激素藥物者;3）有明顯嚴(yán)重器質(zhì)性病變者;4）存在糖尿病、甲減或其他系統(tǒng)疾病，對(duì)治療藥物過敏者;5）重度抑郁者，有自殘、自殺傾向者。

1.5?脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)?1）資料不全者;2）依從性差，影響結(jié)局療效者;3）療程未結(jié)束退出試驗(yàn)者。

1.6?治療方案?對(duì)照組予鹽酸文拉法辛緩釋片（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20150703、20160103）5 mg/次，1次/d口服，若癥狀無改善則每隔3 d增加75 mg，最大劑量為225 mg。連續(xù)服用4周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用柴胡疏肝湯聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療。柴胡疏肝湯藥物組成有柴胡、薄荷各15 g，川芎、香附、茯苓、淫羊藿、陳皮、白芍各10 g，枳殼、甘草各6 g。以上藥物水煎煮，取汁300 mL分早晚2次服完，每日1劑，連續(xù)服用4周。另外隨癥加減，如腰膝酸軟加杜仲、淫羊藿、狗脊各10 g;五心煩熱加地骨皮、知母各10 g;失眠多夢(mèng)加茯神、夜交藤各10 g;脾胃虛弱加砂仁、陳皮各10 g;便秘加柏子仁、火麻仁各10 g;神疲乏力加黃芪、白術(shù)各20 g;肢體麻木感加地膚子、防風(fēng)各10 g。所用藥材均由本院中藥房提供。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激由武漢瑞德醫(yī)療設(shè)備技術(shù)有限公司提供，患者取仰臥位，將線圈放置在左前額背葉背外側(cè)，刺激強(qiáng)度為30%MT，刺激頻率為10 Hz，20 min/次，1次/d，5次/周，間隔2 d，連續(xù)治療4周。

1.7?觀察指標(biāo)?1）觀察2組入組時(shí)、療程完成時(shí)神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)5-HT、NE、DA、Glu、Asp、GABA、Gly變化并比較?？崭钩槿§o脈血5 mL，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。2）觀察2組入組時(shí)、療程完成時(shí)性激素指標(biāo)FSH、LH、E2[5]?？崭钩槿§o脈血5 mL，用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)。3）評(píng)價(jià)2組入組時(shí)、療程完成時(shí)各評(píng)分情況，包括HAMD、KI、SDS、PSQI變化并比較。相關(guān)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)均參考文獻(xiàn)[5-7]進(jìn)行。4）評(píng)價(jià)2組入組時(shí)、療程完成時(shí)炎性反應(yīng)因子IL-1β、IL-2、IL-6、CRP變化并比較?？崭钩槿§o脈血5 mL，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。[6]。

1.8?療效判定標(biāo)準(zhǔn)?評(píng)價(jià)2組療程完成時(shí)療效情況。以HAMD評(píng)分為準(zhǔn)，HAMD減分率=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%，臨床痊愈為HAMD評(píng)分<7分，減分率≥80%，顯效為減分率≥50%，有效率減分率≥25%，無效為減分率<25%[8]。

1.9?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗(yàn)進(jìn)行。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組患者內(nèi)分泌指標(biāo)比較?2組患者入組時(shí)各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組療程完成時(shí)5-HT、NE、DA、Glu、Asp較入組時(shí)均顯著升高，GABA、Gly較入組顯著下降（P<0.05），且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見圖1～7。

2.2?2組患者性激素指標(biāo)比較?2組患者入組時(shí)各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組療程完成時(shí)FSH、LH較入組時(shí)均顯著降低，E2顯著升高（P<0.05），且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.3?2組患者相關(guān)評(píng)分比較?2組患者入組時(shí)各指

標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組療程完成時(shí)HAMD評(píng)分、KI評(píng)分、SDS、PSQI較入組時(shí)均顯著下降（P<0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.4?2組患者炎性反應(yīng)指標(biāo)比較?2組患者入組時(shí)各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組療程完成時(shí)IL-1β、IL-2、IL-6、CRP較入組時(shí)均顯著下降（P<0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.5?2組患者療效比較?觀察組療程完成時(shí)臨床痊愈率、總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3?討論

圍絕經(jīng)期抑郁是因卵巢功能衰退，下丘腦-垂體-卵巢軸失衡，性激素分泌紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂的精神軀體癥狀。中醫(yī)則認(rèn)為該疾病和腎精虧虛、沖任氣血不足有關(guān)，但關(guān)鍵是肝氣郁結(jié)[9]。因天癸同源，腎精虧虛則肝血不足，肝體失養(yǎng)，肝陽偏亢，肝失疏泄，肝條達(dá)功能下降則氣機(jī)逆亂，內(nèi)擾心神，故出現(xiàn)煩躁易怒、精神不寧、抑郁等，故在治療上疏肝理氣為首要治療原則。柴胡疏肝散出自《景岳全書》，是疏肝理氣代表方劑[10]。淫羊藿補(bǔ)腎陽，有滋水涵木之意。以陳皮、枳殼、白芍、甘草為佐藥，其中陳皮理氣行滯止痛，入肝經(jīng)，枳殼疏肝健脾，白芍、甘草為藥對(duì)，具有養(yǎng)血柔肝、緩急止痛功效[11]。本方劑具有疏肝理氣、養(yǎng)血柔肝、行氣活血功效，疏肝陽肝，理氣中兼顧調(diào)血，符合肝體陰用陽之性?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，柴胡能調(diào)整單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝水平，發(fā)揮抗抑郁作用，能減少膽堿酯酶擬膽堿樣作用，可改善神經(jīng)、消化系統(tǒng)，調(diào)節(jié)免疫功能[12]。活血化瘀藥能改善血液流變學(xué)和微循環(huán)，可改善內(nèi)環(huán)境，促使卵泡正常發(fā)育，雌二醇得到改善[13]。淫羊藿等藥物有雌激素樣作用，其能提高雌激素水平，影響下丘腦-垂體-性腺軸生物學(xué)效應(yīng)，引起中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)[14]。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是一種基于電磁感應(yīng)原理，采用變磁場(chǎng)時(shí)產(chǎn)生感應(yīng)電流，提高影響大腦皮質(zhì)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢?，血流量、新陳代謝的生物刺激技術(shù)，其能通過神經(jīng)電生理、神經(jīng)生化、內(nèi)分泌等多方面發(fā)揮效應(yīng)，在治療抑郁癥等疾病上有較好優(yōu)勢(shì)性[15]。

報(bào)道稱，在抑郁患者中，神經(jīng)遞質(zhì)功能和機(jī)體情緒、行為緊密相關(guān)，受雌激素水平調(diào)控，雌激素通過和中樞神經(jīng)細(xì)胞膜雌激素受體結(jié)合激活乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶基因表達(dá)，從而促進(jìn)乙酰膽堿合成分泌，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺氧化酶活性，從而升高5-HT、NE、DA水平[16-17]。氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)興奮性與抑制性平穩(wěn)調(diào)整有重要作用，Glu、Asp為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，激活突觸前后神經(jīng)元，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá);GABA、Gly為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，抑制神經(jīng)元興奮調(diào)控神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[18]。

研究指出，圍絕經(jīng)期抑郁發(fā)病主要原因是卵巢功能衰竭，E2分泌減少，對(duì)下丘腦、垂體反饋減弱，促進(jìn)性腺激素釋放激素;LH、FSH水平升高，導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢功能紊亂和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)平衡失調(diào)[19]。免疫細(xì)胞釋放生物活性炎性反應(yīng)因子，白細(xì)胞介素類和CRP是促炎細(xì)胞因子，啟動(dòng)炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)級(jí)聯(lián)式瀑布反應(yīng)關(guān)鍵細(xì)胞因子，其能通過降低色氨酸含量，從而降低5-HE含量，造成清晰低落等抑郁癥狀[20]，結(jié)合治療后HAMD、KI、SDS、PSQI均顯著下降，這說明該方法能顯著改善抑郁癥狀，提高療效。

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（2019-05-30收稿?責(zé)任編輯：蒼寧）