羅山暉 朱維培

作者單位：215000 蘇州 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦科

宮頸癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，我國每年新發(fā)宮頸癌病例數(shù)約為13.15萬，占全世界新發(fā)病例數(shù)的28%，嚴(yán)重威脅女性生命健康［1-2］。目前手術(shù)是宮頸癌主要的治療方式［3-4］，其中常用術(shù)式為廣泛子宮切除術(shù)加雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)［5-6］。既往研究報(bào)道年齡、KPS評(píng)分、病理分期、分化程度、病理類型、治療方案及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等是宮頸癌患者潛在的預(yù)后因素［7-9］，但是對(duì)于宮頸癌術(shù)后患者預(yù)后的影響因素目前并不明確，也缺乏有效的預(yù)測模型指導(dǎo)其臨床決策。近年來，越來越多的研究使用列線圖構(gòu)建預(yù)測模型，以期通過直觀的圖像明確個(gè)體患者危險(xiǎn)度并指導(dǎo)治療方式的選擇［10］。SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）數(shù)據(jù)庫是美國最大的腫瘤登記數(shù)據(jù)庫，可公開獲取各類腫瘤患者臨床資料［11-14］。本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫篩選宮頸癌術(shù)后患者，隨機(jī)分為建模隊(duì)列和內(nèi)部驗(yàn)證隊(duì)列，并選取2013—2018年于蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院接受宮頸癌手術(shù)的患者作為外部驗(yàn)證隊(duì)列，構(gòu)建宮頸癌術(shù)后患者列線圖預(yù)測模型，同時(shí)基于列線圖個(gè)體預(yù)測得分構(gòu)建新型的危險(xiǎn)分層系統(tǒng)，以區(qū)分高?；颊撸笇?dǎo)宮頸癌臨床決策。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

通過 SEER*Stat軟件（www.seer.cancer.gov/seerstat）從SEER數(shù)據(jù)庫下載1973—2015年美國部分地區(qū)宮頸癌患者數(shù)據(jù)，提取的信息包括患者診斷年齡、人種、生存狀態(tài)、存活時(shí)間、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、T分期、N分期、手術(shù)信息、淋巴結(jié)清掃狀況、腫瘤大小（最大徑線）、腫瘤浸潤深度、婚姻狀況等。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴組織病理診斷符合《國際疾病分類腫瘤學(xué)專輯》第三版（ICD-O-3）分類的原發(fā)性宮頸癌；⑵腫瘤原發(fā)部位為宮頸；⑶接受原發(fā)灶切除術(shù)；⑷臨床信息準(zhǔn)確、可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴分化程度、臨床分期、生存狀態(tài)、存活時(shí)間、死亡原因等不明確；⑵遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。共篩選6 835例符合標(biāo)準(zhǔn)病例，通過簡單隨機(jī)化分為建模隊(duì)列（n=4 787，70%）和內(nèi)部驗(yàn)證隊(duì)列（n=2 048，30%）。同時(shí)選取2013—2018年于蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院接受宮頸癌手術(shù)的120例患者為外部驗(yàn)證隊(duì)列，并從電子病歷庫中收集相應(yīng)臨床信息，納入與排除標(biāo)準(zhǔn)同上，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

首次手術(shù)結(jié)束后開始隨訪，隨訪截至2020年5月15日。主要通過電話進(jìn)行隨訪，隨訪間隔為3個(gè)月，隨訪內(nèi)容包括生存狀態(tài)、術(shù)后治療及復(fù)查情況，術(shù)后至因任何原因引起死亡的時(shí)間為總生存期（overall survival，OS），以 OS 為主要研究終點(diǎn)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件分析所有可能的預(yù)后因子，采用 R-3.6.3 軟件（http：//www.r-project.org）構(gòu)建和驗(yàn)證列線圖。在建模隊(duì)列中，使用單因素的Cox回歸篩選潛在的預(yù)后因子，將單因素分析中P<0.1的變量納入多因素Cox回歸分析，基于多因素Cox回歸模型構(gòu)建列線圖模型。計(jì)算一致性指數(shù)（C-index）并繪制ROC曲線和校正曲線對(duì)列線圖預(yù)測模型進(jìn)行檢驗(yàn)，C-index越大，校正曲線個(gè)體預(yù)測情況與實(shí)際生存情況越接近，模型的預(yù)測效果越好。同時(shí)，依據(jù)列線圖模型預(yù)測個(gè)體得分采用遞歸分割分析（recursive partition analysis，RPA）法建立危險(xiǎn)分層系統(tǒng)［15］，并通過 2018年國際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)合會(huì)（FIGO）宮頸癌分期進(jìn)行亞組分析，在每個(gè)分期內(nèi)，采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，并采用log-rank檢驗(yàn)對(duì)生存曲線進(jìn)行比較。雙側(cè)以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

篩選的6 835例患者中位隨訪時(shí)間為40個(gè)月，隨機(jī)分為建模隊(duì)列4 787例，其中死亡518例；內(nèi)部驗(yàn)證隊(duì)列2 048例，其中死亡196例。120例外部驗(yàn)證隊(duì)列的中位隨訪時(shí)間為25個(gè)月，其中死亡37例，失訪病例11例。各個(gè)隊(duì)列的一般資料見表1。

表1 建模隊(duì)列、內(nèi)部驗(yàn)證隊(duì)列和外部驗(yàn)證隊(duì)列的一般資料Fig.1 Baseline characteristics of patients in the training,internal,and external validation cohorts

2.2 宮頸癌術(shù)后患者的預(yù)后因素分析

單因素分析顯示，診斷年齡、人種、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、T分期、N分期、淋巴結(jié)清掃狀況、腫瘤大小、腫瘤浸潤深度、婚姻狀況是宮頸癌術(shù)后患者OS的潛在預(yù)測因素（均P＜0.1）。將上述因素納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，診斷年齡、人種、組織學(xué)分級(jí)、T分期、N分期、淋巴結(jié)清掃狀況、腫瘤大小、腫瘤浸深度是影響宮頸癌術(shù)后患者生存的獨(dú)立因素（均P＜0.05），見表 2。

2.3 列線圖的構(gòu)建及驗(yàn)證

原發(fā)性宮頸癌患者列線圖顯示，35～44歲年齡段的宮頸癌患者術(shù)后預(yù)后最好；與未清掃淋巴結(jié)患者比較，清掃1～3枚淋巴結(jié)組患者的危險(xiǎn)程度更高；GradeⅣ級(jí)患者的危險(xiǎn)程度較GradeⅢ級(jí)患者上升，見圖1。此列線圖在建模隊(duì)列、內(nèi)部驗(yàn)證隊(duì)列及外部驗(yàn)證隊(duì)列的 C-index分別為 0.824、0.814、0.730，ROC 曲線顯示3年、5年AUC分別為0.827、0.787，見圖2。根據(jù)個(gè)體預(yù)測情況與實(shí)際生存情況，繪制校準(zhǔn)曲線，結(jié)果顯示，無論在建模隊(duì)列、內(nèi)部驗(yàn)證隊(duì)列和外部驗(yàn)證隊(duì)列，列線圖預(yù)測的3年和5年生存率與實(shí)際患者的生存曲線十分接近，見圖3。以上結(jié)果說明該預(yù)測模型具有相對(duì)準(zhǔn)確的預(yù)測能力。

圖1 預(yù)測宮頸癌OS的列線圖模型Fig.1 Nomogram to predict OS of cervical carcinoma

表2 影響OS的單因素與多因素Cox回歸分析Tab.2 Univariable and multivariable Cox regression analysis for OS

圖2 預(yù)測OS列線圖的ROC曲線Fig.2 ROC curves of the nomogram to predict OS

圖3 預(yù)測OS的列線圖校準(zhǔn)曲線Fig.3 Calibration curves of the nomogram to predict OS

2.4 危險(xiǎn)分層系統(tǒng)的構(gòu)建

通過列線圖預(yù)測個(gè)體患者危險(xiǎn)評(píng)分，采用遞歸分割分析以產(chǎn)生樹型結(jié)構(gòu)模型，樹形算法在建模隊(duì)列中展開，將所有患者分為4個(gè)危險(xiǎn)分組：極低風(fēng)險(xiǎn)組（總分＜105），低風(fēng)險(xiǎn)組（105≤總分＜202），中風(fēng)險(xiǎn)組（202≤總分＜341）與高風(fēng)險(xiǎn)組（總分≥341）。在不同F(xiàn)IGO分期中驗(yàn)證該危險(xiǎn)分層系統(tǒng)，結(jié)果顯示建模隊(duì)列、內(nèi)部驗(yàn)證隊(duì)列和外部驗(yàn)證隊(duì)列在每個(gè)分期內(nèi)，風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)均能對(duì)患者生存進(jìn)行區(qū)分（均P<0.05），見圖4。

圖4 Nomogram模型在不同F(xiàn)IGO分期中的預(yù)測價(jià)值Fig.4 Predictive value of Nomogram model in different FIGO stages

3 討論

列線圖是建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上，通過評(píng)分與結(jié)局事件發(fā)生概率之間的函數(shù)轉(zhuǎn)換關(guān)系，從而計(jì)算出該個(gè)體結(jié)局事件的預(yù)測值，可將復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢暬膱D形，使預(yù)測模型的結(jié)果更具有可讀性，方便對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估［16-18］。但是目前宮頸癌術(shù)后患者尚缺乏完整有效的列線圖預(yù)測模型。既往有關(guān)研究納入的樣本量均較小，且預(yù)后指標(biāo)有限，對(duì)臨床指導(dǎo)意義也較局限。SEER數(shù)據(jù)庫屬于美國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫，建于1973年，該數(shù)據(jù)庫具有收錄病例數(shù)多，統(tǒng)計(jì)學(xué)效能高等優(yōu)點(diǎn)［19-20］。為了獲得大樣本數(shù)據(jù)，本研究從SEER數(shù)據(jù)庫獲取宮頸癌術(shù)后患者資料，為分析其預(yù)后因素及建模提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

本研究通過單因素與多因素Cox回歸分析最終確定了8個(gè)獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，包括診斷年齡、人種、組織學(xué)分級(jí)、T分期、N分期、淋巴結(jié)清掃狀況、腫瘤大小、腫瘤浸潤深度，并納入列線圖預(yù)測模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T分期對(duì)預(yù)后的影響最大，其次是腫瘤大小、Grade分級(jí)和診斷年齡。其中腫瘤直徑大?。? cm與宮頸癌患者術(shù)后預(yù)后不良密切相關(guān)，因此此類患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)可能大于獲益，應(yīng)該慎重考慮是否手術(shù)。既往文獻(xiàn)報(bào)道，美國非洲裔宮頸癌患者預(yù)后更差［21-22］，本研究同樣證實(shí)這一結(jié)果；還發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃數(shù)目也是影響預(yù)后的重要因素，其中當(dāng)淋巴結(jié)清掃數(shù)目＞4枚可以降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，但值得注意的是，術(shù)中僅進(jìn)行1～3枚淋巴結(jié)清掃較未行淋巴結(jié)清掃的死亡風(fēng)險(xiǎn)更大，因此建議適當(dāng)增加淋巴結(jié)清掃數(shù)目，以降低術(shù)后不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。也有研究報(bào)道婚姻狀態(tài)與軟組織肉瘤、結(jié)直腸癌等患者預(yù)后相關(guān)［23］，本研究中因不同病理類型和婚姻狀況的宮頸癌術(shù)后患者預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此未納入分析。

預(yù)測模型的區(qū)分度評(píng)價(jià)主要通過計(jì)算C-index并繪制ROC曲線對(duì)模型進(jìn)行檢驗(yàn)［24-25］。本研究基于以上8個(gè)獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)預(yù)測宮頸癌術(shù)后患者預(yù)后的列線圖預(yù)測模型，結(jié)果顯示建模隊(duì)列、內(nèi)部驗(yàn)證隊(duì)列和外部驗(yàn)證隊(duì)列的C-index分別為0.824、0.814、0.730；3年和5年的AUC分別為0.827、0.787，說明該預(yù)測模型具有較高的區(qū)分度。此外，校準(zhǔn)曲線顯示，此列線圖預(yù)測的3年、5年生存率與實(shí)際的患者生存率十分接近，亦說明該預(yù)測模型具有較好的預(yù)測能力。為驗(yàn)證預(yù)測模型的實(shí)用性，本研究借助遞歸分割分析［26］，以列線圖預(yù)測總分為基礎(chǔ)，將總?cè)巳簞澐譃?個(gè)危險(xiǎn)分層。借助FIGO分期對(duì)患者進(jìn)行分層分析，結(jié)果也證實(shí)列線圖預(yù)測模型能區(qū)分不同F(xiàn)IGO分期患者預(yù)后狀態(tài)。

本研究存在一定局限性：⑴資料均來自SEER數(shù)據(jù)庫和蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院電子病例庫，屬于回顧性分析，借鑒意義有限；⑵校準(zhǔn)曲線顯示，建模隊(duì)列和內(nèi)部驗(yàn)證隊(duì)列預(yù)測情況與實(shí)際生存狀態(tài)一致性最好，而在外部驗(yàn)證隊(duì)列中較差，這可能是由于國內(nèi)患者樣本較小，也可能由于SEER數(shù)據(jù)庫收集的變量有限，一些變量分組與臨床實(shí)際情況并非一致，同時(shí)也不能排除人種、地域、環(huán)境等因素的影響。因此，未來可嘗試將我國多中心的宮頸癌術(shù)后患者資料與國外數(shù)據(jù)庫資料進(jìn)行整合分析，以進(jìn)一步提高該模型的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫成功構(gòu)建并驗(yàn)證了宮頸癌術(shù)后患者生存預(yù)測的列線圖模型，該模型納入指標(biāo)方便獲取，預(yù)測能力相對(duì)準(zhǔn)確，且建立的危險(xiǎn)分層系統(tǒng)也具有一定實(shí)用價(jià)值，有望指導(dǎo)宮頸癌術(shù)后患者個(gè)體化治療。