胡 俠，翟笑楓，顧 偉，盧成鴻

經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是治療原發(fā)性肝癌(primary liver cancer)患者的臨床常用方法，但TACE治療往往引起癌組織血管再生，導(dǎo)致癌細(xì)胞缺血發(fā)熱、癌細(xì)胞復(fù)發(fā)、肝動(dòng)脈閉塞等問題[3]。近年來，TACE聯(lián)合電化學(xué)治療、射頻治療、冷凍治療等聯(lián)合治療方案成為治療PLC患者的方法，而放療聯(lián)合TACE治療PLC患者也取得了一定的進(jìn)展[4, 5]。本研究采用TACE聯(lián)合射波刀立體定向放射治療PLC患者，觀察了療效情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月～2019年5月我院肝病科和長(zhǎng)海醫(yī)院診治的PLC患者58例，男性33例，女性25例；年齡32～69歲，平均年齡為(49.2±6.7)歲。符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)組織病理學(xué)或活檢細(xì)胞學(xué)、影像學(xué)和血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)檢查診斷，血清AFP≥400 μg/L，肝功能Child-Pugh A級(jí)17例，B級(jí)21例，C級(jí)20例[6]；病灶直徑為1.6～3.0 cm，平均為(2.1±0.7)cm；其中巨塊型25例，結(jié)節(jié)型16例，混合型17例。所有患者簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝外轉(zhuǎn)移；②生殖系統(tǒng)胚胎源性癌；③伴有肝膿腫、活動(dòng)性肝病、肝性腦病或血液系統(tǒng)疾病；④存在人類免疫缺陷病毒感染；⑤晚期惡液質(zhì)或伴大量腹腔積液；⑥哺乳或妊娠期婦女；⑦彌漫性肝癌；⑧預(yù)期生存期不足半年。應(yīng)用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，隨機(jī)將患者分為TACE治療組29例和聯(lián)合治療組29例，兩組性別、年齡、肝功能分級(jí)、病灶直徑和病灶類型等一般資料比較，無顯著性差異(P>0.05)，具有良好的可比性。

1.2 治療方法 在行TACE治療時(shí)，患者取仰臥位，采用Seldinger技術(shù)插管，穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，將導(dǎo)管送至病灶動(dòng)脈，行DSA造影。然后，注入表柔比星【輝瑞制藥(無錫)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496】40 mg，絲裂霉素(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020786)30 mg，順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358)50 mg，碘化油(LaboratorieGuerbet，H20050307)10 ml進(jìn)行栓塞。拔出導(dǎo)管并實(shí)施止血和包扎。每隔 3～4周治療1次，共約3次；聯(lián)合組在TACE治療的基礎(chǔ)上，給予射波刀立體定向放射治療。使用射波刀立體定向放射系統(tǒng)(M6e System，美國(guó)Accuray公司)，包括放射源、治療床、影像學(xué)引導(dǎo)系統(tǒng)。采用體位固定床和真空負(fù)壓帶固定患者，仰臥位，行腹部CT增強(qiáng)掃描，CT圖像融合和三維圖像重建，以勾劃大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)和鄰近需要保護(hù)的危及器官，由GTV外擴(kuò)5～8 mm為計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)。根據(jù)PET-CT或MRI掃描結(jié)果調(diào)整，以6 MV直線加速器為放射源，使用 MultiplanTPS 4.6 版，根據(jù)癌組織和鄰近危及器官耐受劑量設(shè)計(jì)治療計(jì)劃，總劑量為 40～48 Gy/3～5 F/3～5 d，單次放療劑量為(12.3±5.0)Gy，處方劑量范圍為72.0%～80.0%，由計(jì)算機(jī)控制，機(jī)械臂操作，進(jìn)行非等中心、非共面、多角度和聚焦式照射分割。于第3次TACE術(shù)后2～3周，植入金標(biāo)到病灶內(nèi)或病灶旁2 cm內(nèi)。然后，于1周后行CT掃描定位，采用G4 型射波刀治療，在1周內(nèi)完成治療。

1.3 檢測(cè)方法 采用ELISA法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor , VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase , MMP)水平(上海繼錦化學(xué)科技有限公司)；采用免疫熒光法檢測(cè)血清AFP水平(武漢明德生物科技股份有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 聯(lián)合組有效率顯著高于TACE治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組療效[n(%)]比較

2.2 兩組血清指標(biāo)比較 在治療后，聯(lián)合組血清VEGF、MMP和AFP水平均顯著低于TACE治療組(P<0.05，表2)。

表2 兩組血清指標(biāo)比較

2.3 不良反應(yīng)情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表3)。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]比較

2.4 典型病例表現(xiàn) 見圖1、圖2。

圖1 PLC患者腹部MRI表現(xiàn) 顯示肝右葉病灶約為7.2×5.3 cm

圖2 PLC患者腹部MRI表現(xiàn) 治療后，肝內(nèi)腫瘤病灶被滅活

3 討論

我國(guó)是PLC的高發(fā)區(qū)，其發(fā)病率仍高居不下[8]。目前，關(guān)于PLC具體發(fā)病機(jī)制和病因尚在進(jìn)一步研究中，其主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性肝腫大、肝區(qū)疼痛、食欲減退、腹瀉、貧血等[9]。傳統(tǒng)開腹手術(shù)切除創(chuàng)傷較大，隨著介入放射治療技術(shù)的不斷發(fā)展，TACE現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于PLC的治療，且是不能手術(shù)切除腫瘤患者的首選療法。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率82.8%，顯著高于TACE組治療的58.6%，說明單獨(dú)使用TACE化療栓塞的療效不及聯(lián)合射波刀立體定向放射治療。我們認(rèn)為，在TACE治療時(shí)，碘化油的使用可通過阻塞肝癌細(xì)胞的供血血管，促進(jìn)癌細(xì)胞缺血缺氧壞死，從而控制病情。表柔比星、絲裂霉素、順鉑等均屬于抗癌細(xì)胞藥物，對(duì)多種實(shí)體瘤具有良好的治療效果[10, 11]。在TACE化療栓塞后，由于腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性不高，其治療效果往往不理想[12]。相關(guān)研究指出，門靜脈主要負(fù)責(zé)瘤周血供，肝動(dòng)脈主要負(fù)責(zé)瘤體血供。在TACE 術(shù)后，由于瘤周和瘤體的動(dòng)脈壓力差的存在，可使毛細(xì)血管回流恢復(fù)部分血供而影響臨床治療療效[13]。因此，單用TACE對(duì)PLC患者進(jìn)行治療并不是最佳的治療方案。在TACE治療的基礎(chǔ)上，給予射波刀立體定向放射治療，可通過使用大劑量、低分割、窄束高能X射線準(zhǔn)確聚焦照射靶區(qū)，并產(chǎn)生強(qiáng)烈的局部放射生物學(xué)反應(yīng)，有助于促進(jìn)癌細(xì)胞的消融而提高對(duì)PLC患者的臨床治療療效[14, 15]。

AFP為臨床較為常見的血清癌細(xì)胞標(biāo)志物，VEGF可以直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生促血管新生效應(yīng)，促進(jìn)癌細(xì)胞血管形成，并與癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)；MMP 則通過降解細(xì)胞外基質(zhì)的多種成分，促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，在治療后，聯(lián)合組血清VEGF、MMP和AFP水平均顯著低于TACE治療組，說明TACE與射波刀立體定向放射聯(lián)合治療可顯著控制PLC患者病情，降低血清VEGF、MMP、AFP水平。一般認(rèn)為，射波刀立體定向放射治療可在影像學(xué)引導(dǎo)系統(tǒng)的實(shí)時(shí)監(jiān)控下，將具有六個(gè)自由度關(guān)節(jié)的機(jī)械手臂和微型醫(yī)用直線加速器相結(jié)合，并靶向照射癌細(xì)胞靶區(qū)，但附近的射線劑量急速下降，射束精準(zhǔn)、分散，可最大程度地保護(hù)周圍正常組織而消滅癌細(xì)胞，安全、有效。滅活的癌細(xì)胞會(huì)刺激免疫系統(tǒng)，改善機(jī)體的免疫功能，抑制癌細(xì)胞的增殖、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，同時(shí)使癌細(xì)胞周圍血管凝固，減小血供，導(dǎo)致患者血清VEGF、MMP和AFP水平下降[16, 17]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組血清ALT水平顯著高于TACE治療組，說明放射治療可能一過性引起血清ALT水平升高，但總體水平并不是很高，進(jìn)一步肯定了兩者聯(lián)合的臨床療效。在TACE治療時(shí)，通過栓塞化療可使腫瘤組織縮小、腫瘤負(fù)荷下降，使癌細(xì)胞周期同步化，加之碘油的沉積能引起腫瘤靶區(qū)的邊緣更加清晰，有助于精確靶區(qū)的勾畫、縮小放療范圍，提高放療的治療效果。順鉑和絲裂霉素等化療藥物滯留在癌灶中亦可為后續(xù)的射波刀治療增敏，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死[18]。而且，短期內(nèi)反復(fù)多次進(jìn)行TACE治療無疑會(huì)對(duì)肝功能造成較大的影響，而射波刀立體定向放射治療具有同步呼吸追蹤定位系統(tǒng)，可在線校位、實(shí)時(shí)跟蹤，精確定位癌細(xì)胞、精確計(jì)劃和精確治療，在充分保護(hù)腫瘤周圍正常肝組織的前提下增加對(duì)腫瘤的照射劑量，縮短療程，減少對(duì)肝功能的損傷[19]。此外，射波刀可降低TACE后門靜脈供血及代償性供血的幾率、破壞腫瘤血管，從而有效降低TACE后腫瘤復(fù)發(fā)的概率[20]。本研究治療后兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較高，分別是44.8%和48.3%。在臨床治療過程中，應(yīng)當(dāng)注意對(duì)不良反應(yīng)的及時(shí)對(duì)癥處理。