郭文成，李 娜，王 芳，張 寧，劉 燕

肝癌是世界上最常見、病死率最高的惡性腫瘤之一。原發(fā)性肝癌是指原發(fā)于上皮組織的肝惡性腫瘤，主要表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、全身和消化道癥狀，不僅會(huì)造成肝功能損害，還會(huì)誘發(fā)肝性腦病等，嚴(yán)重危及患者生命。隨著早期診斷和治療的進(jìn)步，肝癌患者總體療效已有明顯的提高。經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療(transhepatic artery embolization，TACE)時(shí)聯(lián)合131I美妥昔單克隆抗體灌注是治療原發(fā)性肝癌的技術(shù)改良。單克隆抗體可與靶抗原特異性結(jié)合以降低癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移信號(hào)的傳導(dǎo)，進(jìn)而可降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，但較多患者在治療后仍存在預(yù)后不良的問題[1]。有報(bào)道指出，分析患者出現(xiàn)不良預(yù)后的原因，并給予針對(duì)性的干預(yù)，可提高遠(yuǎn)期治療療效，延長生存期[2]。本研究采用TACE介入聯(lián)合131I美妥昔單克隆抗體灌注治療原發(fā)性肝癌患者，觀察了近期治療療效，并探討了影響患者出現(xiàn)不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，旨在為原發(fā)性肝癌患者的臨床治療及改善預(yù)后提供經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年8月～2017年12月我院治療的原發(fā)性肝癌患者84例，男46例，女38例；年齡43～62歲，平均年齡為(53.50±4.21)歲。符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診斷與治療指南(2015年版)》[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。肝功能Child[4]A級(jí)64例，B級(jí)20例；TNM分期Ⅱ期22例，Ⅲ期34例，Ⅳ期28例；經(jīng)病理學(xué)診斷肝細(xì)胞癌57例，膽管細(xì)胞癌27例。預(yù)計(jì)納入患者生存時(shí)間>3個(gè)月，首次接受化療治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型惡性腫瘤；②嚴(yán)重的心腦血管疾??；③妊娠期或哺乳期婦女；④對(duì)本研究所用藥物過敏；⑤血液系統(tǒng)疾?。虎迖?yán)重的腎臟疾??；⑦預(yù)計(jì)生存時(shí)間≤3個(gè)月；⑧門靜脈主干完全阻塞。將患者分為對(duì)照組42例和觀察組42例，兩組性別、年齡、肝功能Child分級(jí)和病情等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 在對(duì)照組，常規(guī)皮膚消毒，使用西門子公司AXIOM Artis DSA機(jī)、美國Capintec Inc nj CRC-15R活度計(jì)和Maeconi IRIX三探頭SPRCT儀，經(jīng)股動(dòng)脈插管，將導(dǎo)管插入肝動(dòng)脈，確定腫瘤部位和血液供應(yīng)情況。然后，選擇腫瘤血液供應(yīng)分支，注入吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，藥準(zhǔn)字H109330105)30 mg/m2和鹽酸吉西他濱(連云港潤眾制藥有限公司，批號(hào)：H20093402)與40%碘化油(laboratorie guerbet，批號(hào)：H20050307)10 ml的乳化劑，再應(yīng)用明膠海綿栓塞目標(biāo)動(dòng)脈，治療結(jié)束。術(shù)后，給予水化、護(hù)肝等常規(guī)治療；在觀察組，同對(duì)照組處理，在注射化療藥物結(jié)束時(shí)，再給予131I美妥昔單克隆抗體(成都華神生物技術(shù)有限公司)27.75 MBq.kg-1注射，注入20 min后，應(yīng)用明膠海綿栓塞目標(biāo)動(dòng)脈，治療結(jié)束。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療療效[5]，完全緩解(CR)：腫瘤消失或直徑縮小>3 cm；部分緩解(PR)：腫瘤直徑縮小2～3 cm；病情穩(wěn)定(SD)：腫瘤直徑縮小1～2 cm；病情進(jìn)展(PD)：腫瘤直徑縮小<1c m。疾病緩解率=CR+PR，疾病控制率=CR+PR+SD。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 在治療后3個(gè)月，觀察組疾病緩解率和疾病控制率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=5.048，P=0.025；x2=3.977，P=0.046，表1、圖1)。

圖1 原發(fā)性肝癌患者腹部CT表現(xiàn) A：肝右葉占位，動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化；B:TACE治療1月后，腫瘤組織碘油沉積較好；C:TACE治療5月后瘤體明顯縮小

表1 兩組療效【n(%)】比較

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的比較 術(shù)后,觀察組血清AFP水平顯著低于，而血清白蛋白水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組INR比較無顯著性差異(P>0.05，表2)。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 術(shù)后，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異(x2=3.200，P>0.05，表3)。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率(%)比較

2.4 引起患者出現(xiàn)不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析 在治療后12個(gè)月，觀察組死亡7例(16.7%)，對(duì)照組死亡12例(28.6%,P<0.05)；經(jīng)多元Logistics回歸分析，存在門靜脈癌栓、腫瘤直徑 >5 cm和TNM分期Ⅳ期是導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素(OR=2.354，P=0.027；OR=2.670，P=0.011；OR=3.071，P=0.004，表4)。

表4 影響患者出現(xiàn)不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析

3 討論

近年來，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，以抗原為靶向、利用抗原抗體特異性結(jié)合的方式使藥物聚集于腫瘤局部的化療治療已得到醫(yī)學(xué)界的重視[7]。131I美妥昔單克隆抗體是應(yīng)用于原發(fā)性肝癌治療的靶向藥物，研究發(fā)現(xiàn)其可在肝臟腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起到重要的阻斷作用。與靶抗原特異性結(jié)合后，可抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)信號(hào)的傳導(dǎo)，并且可在衰變過程中釋放β射線，對(duì)在一定范圍內(nèi)的腫瘤組織產(chǎn)生殺傷作用[8，9]。另外，較多研究也表明，131I美妥昔單克隆抗體灌注治療原發(fā)性肝癌患者，具有靶向性強(qiáng)、劑量低和腫瘤殺傷力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，可提高近遠(yuǎn)期療效，降低化療藥物的副作用[10，11]。在本研究中，觀察組疾病緩解率和疾病控制率顯著高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率并未增加，說明應(yīng)用131I美妥昔單克隆抗體灌注治療原發(fā)性肝癌患者可提高治療療效，不增加不良反應(yīng)，這主要與131I美妥昔單克隆抗體是靶向治療藥物有關(guān)。

AFP是一種糖蛋白，與肝癌及多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在多種腫瘤中均表現(xiàn)為高濃度，在臨床上主要作為原發(fā)性肝癌的血清標(biāo)志物[12]。應(yīng)用131I美妥昔單克隆抗體灌注治療原發(fā)性肝癌患者可使放射性同位素靶向聚集于腫瘤組織內(nèi)，使腫瘤內(nèi)呈高濃度，而周圍組織中為低濃度，并可延長同位素在腫瘤組織中的滯留時(shí)間，保證了射線吸收的劑量最大化，可增加化療藥物的敏感性，因正常組織中的藥物濃度降低，會(huì)增加患者的化療耐受性和安全性，進(jìn)而可減輕對(duì)肝功能的損傷，在一定程度上恢復(fù)肝臟功能[13，14]。在本研究中，術(shù)后觀察組血清AFP水平顯著低于對(duì)照組，而血清白蛋白水平顯著高于對(duì)照組，說明應(yīng)用131I美妥昔單克隆抗體灌注治療原發(fā)性肝癌患者，可減輕肝功能損傷，與有關(guān)報(bào)道結(jié)果一致[15]。

目前，改善預(yù)后是治療原發(fā)性肝癌的重點(diǎn)[16]。門靜脈起源于腹腔消化器官，是肝臟血液的主要來源，門靜脈癌栓會(huì)阻斷肝臟血供，影響患者的肝臟基礎(chǔ)功能。國內(nèi)外均有報(bào)道指出，門靜脈癌栓是影響肝癌患者預(yù)后的一個(gè)極為重要的危險(xiǎn)因素，門靜脈癌栓會(huì)引起門靜脈血流減少，刺激腫瘤細(xì)胞促血管內(nèi)皮生成因子分泌，誘導(dǎo)腫瘤復(fù)發(fā)，進(jìn)而導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生[17，18]。另外，腫瘤直徑越大、TNM分期越差，意味著腫瘤包膜發(fā)生破裂的可能性越大，癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的機(jī)率越大，從而導(dǎo)致預(yù)后差。本研究經(jīng)多元Logistics回歸分析發(fā)現(xiàn)，存在門靜脈癌栓、腫瘤直徑 >5 cm和TNM分期Ⅳ期是導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。研究指出，存在門靜脈癌栓和腫瘤直徑 >5 cm是影響患者出現(xiàn)不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果相同。

綜上所述，應(yīng)用TACE治療原發(fā)性肝癌患者時(shí)，加用131I美妥昔單克隆抗體灌注能提高近期療效，不增加不良反應(yīng)，但對(duì)存在門靜脈癌栓、腫瘤直徑 >5 cm和TNM分期Ⅳ期的患者的治療問題，還需要進(jìn)一步研究綜合治療方法，以延長生存期。