潘泓多，黨 彤，周 怡，武 蕓

失代償期肝硬化可并發(fā)Ⅱ型肝腎綜合征，臨床主要表現(xiàn)為少尿或無(wú)尿、低尿鈉和氮質(zhì)血癥等[1]。相對(duì)于Ⅰ型肝腎綜合征，Ⅱ型肝腎綜合征發(fā)展相對(duì)緩慢，但若不及時(shí)給予治療，仍會(huì)嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。人血白蛋白是治療肝腎綜合征的常用制品[3]。特利加壓素是人工合成的加壓素類(lèi)似物，有收縮血管和止血作用。還有研究發(fā)現(xiàn)該藥具有抗內(nèi)毒素和抗利尿作用，臨床主要用于肝臟疾病并發(fā)腎功能障礙的治療[4]。本研究應(yīng)用特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白輸注治療肝硬化并發(fā)Ⅱ型肝腎綜合征患者，觀察了近期療效，并分析了血清血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)及尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(urinary neutrophils gelatinase-associated lipid delivery proteins，uNGAL)和尿腎損傷因子-1(urinary kidney injury factor-1，uKIM-1)水平的變化，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年7月～2019年5月我院收治的肝硬化并發(fā)Ⅱ型肝腎綜合征患者60例，男39例，女21例；年齡37～68歲，平均年齡為(52.21±7.82)歲。其中乙型肝炎肝硬化18例，丙型肝炎肝硬化3例，酒精性肝硬化23例，原發(fā)性膽汁性肝硬化16例。肝功能Child B級(jí)44例，C級(jí)16例。肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《肝硬化診斷與鑒別診斷》[5]，Ⅱ型肝腎綜合征的診斷符合2007年國(guó)際腹腔積液研究小組制定的肝腎綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性生理與慢性健康狀況Ⅱ評(píng)分≥12 分，無(wú)肝膽手術(shù)史；②無(wú)精神障礙、語(yǔ)言障礙、聽(tīng)力障礙者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期使用過(guò)腎毒性藥物或擴(kuò)血管藥物治療；②存在腎實(shí)質(zhì)性疾病；③合并自身免疫性肝病、心、肺功能?chē)?yán)重障礙；④存在惡性腫瘤。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組30例。兩組性別、年齡、肝硬化病因和肝功能分級(jí)等一般資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 在對(duì)照組，給予人血白蛋白(上海萊士血液制品股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S10930019)10 g靜脈滴注，1次/d；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予特利加壓素(深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20093804)1 mg加入生理鹽水50 mL靜脈緩慢泵入，1次/d。兩組均治療2 w。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 使用CM-800全自動(dòng)生化分析儀(基蛋生物)檢測(cè)血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和肌酐(creatinine，Cr)水平(上海撫生實(shí)業(yè)有限公司)；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清AngⅡ水平【博奧賽斯(天津)生物科技有限公司】；采用ELISA法檢測(cè)uKIM-1水平(上海素爾生物科技有限公司)；采用膠體金法檢測(cè)uNGAL水平(重慶業(yè)為基生物科技有限公司)。

1.4 療效判定 根據(jù)2007年國(guó)際腹腔積液研究小組制定的肝腎綜合征診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)，將療效分為，顯效：腹水消退，腹圍縮小，24 h尿量大于1500 mL；有效：腹水減少，腹圍縮小，800 mL<24 h尿量<1500 mL；無(wú)效：腹水和腹圍變化不明顯，甚至加重，24 h尿量小于800 mL。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療有效率比較 在治療兩周末，觀察組總有效率顯著大于對(duì)照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組治療效果[n(%)]比較

2.2 兩組臨床指標(biāo)比較 在治療兩周末，觀察組24 h尿量顯著大于對(duì)照組，而體質(zhì)量和腹圍均顯著小于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組臨床指標(biāo)比較

2.3 兩組腎功能指標(biāo)比較 在治療兩周末，觀察組血清BUN和Cr水平顯著低于對(duì)照組，而血清Na+水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05，表3)。

表3 兩組腎功能指標(biāo)比較

2.4 兩組腎損傷指標(biāo)比較 在治療兩周末，觀察組血清AngⅡ及uNGAL和uKIM-1水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表4)。

表4 兩組腎損傷指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)情況 在應(yīng)用特利加壓素期間，少數(shù)患者出現(xiàn)痙攣性腹痛、大便次數(shù)增多、血壓升高和胃腸道反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理后，逐漸緩解，未影響治療。

3 討論

失代償期肝硬化極易引起肝腎綜合征，其發(fā)病原理主要在于內(nèi)毒素、神經(jīng)遞質(zhì)等物質(zhì)引起交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，引發(fā)腎臟衰竭[7]。Ⅱ型肝腎綜合征是肝腎綜合征主要類(lèi)型之一，肝硬化可引起腹水，導(dǎo)致患者腹圍和體質(zhì)量增加。Ⅱ型肝腎綜合征還可引起患者尿量減少[8]。本研究在治療后，觀察組24 h尿量顯著大對(duì)照組，體質(zhì)量和腹圍均顯著小于對(duì)照組。臨床研究[9]顯示，白蛋白可以增加患者血漿膠體滲透壓，減少腹水形成，同時(shí)可以增強(qiáng)機(jī)體免疫力，促進(jìn)尿液形成，減輕腎衰竭，減小患者體質(zhì)量和腹圍。研究顯示，特利加壓素有收縮血管、減輕內(nèi)臟淤血和門(mén)靜脈高壓的作用，可顯著減少腹水，進(jìn)一步減小患者體質(zhì)量和腹圍，同時(shí)可促進(jìn)尿液形成，減輕體循環(huán)淤血的負(fù)荷[10]。本組應(yīng)用特利加壓素后，患者各方面體征得到改善，因此觀察組治療有效率顯著高于對(duì)照組。近年來(lái)，相關(guān)研究資料[11]表明，對(duì)于肝衰竭和肝硬化等肝臟疾病導(dǎo)致的Ⅱ型肝腎綜合征，應(yīng)用特利加壓素可有效緩解病情進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，為患者肝移植贏得寶貴時(shí)間。特利加壓素是非選擇性V1加壓素受體激動(dòng)劑。臨床研究[12]發(fā)現(xiàn)，與其他周?chē)苁湛s劑相比，特利加壓素用量可合理控制在有效劑量范圍內(nèi)，極少出現(xiàn)血液動(dòng)力學(xué)或胃腸道嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此治療過(guò)程中無(wú)明顯不良反應(yīng)。

Ⅱ型肝腎綜合征患者全身內(nèi)臟血管和腎臟局部血循環(huán)異常，腎血管收縮，腎灌注不足，以至于腎血流動(dòng)力學(xué)惡化，發(fā)生腎衰竭，引起電解質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致血Na+水平降低[13]。BUN和sCr是經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后通過(guò)尿液排出體外。Ⅱ型肝腎綜合征發(fā)生后，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，引起B(yǎng)UN和sCr蓄積，其濃度升高[14]。特利加壓素是一種加壓素類(lèi)似物，進(jìn)入機(jī)體后，被代謝分解為具有活性的賴(lài)氨酸加壓素。研究表明，特利加壓素可通過(guò)降低血液中腎素水平，進(jìn)而緩解腎臟血管收縮作用，改善腎臟血流和腎功能，有限恢復(fù)腎灌注，增加患者的鈉排泄和腎小球?yàn)V過(guò)率[15]。本研究在治療后，觀察組BUN和sCr水平顯著低于對(duì)照組，Na+水平顯著高于對(duì)照組，證實(shí)特利加壓素能有效改善腎小球過(guò)濾功能和糾正電解質(zhì)代謝紊亂，與有關(guān)報(bào)道[16]結(jié)果一致。

uKIM-1和uNGAL水平是反映Ⅱ型肝腎綜合征患者腎小管損傷程度的標(biāo)志物，其水平升高說(shuō)明腎損傷嚴(yán)重[17]，而血清AngⅡ水平升高是促進(jìn)肝硬化繼發(fā)Ⅱ型肝腎綜合征的重要因素之一。本研究在治療后，觀察組血清AngⅡ及uNGAL和uKIM-1水平均顯著低于對(duì)照組，表明特利加壓素能有效緩解腎小管損傷，控制肝硬化并發(fā)Ⅱ型肝腎綜合征患者疾病進(jìn)展。臨床研究發(fā)現(xiàn)，特利加壓素能合理調(diào)節(jié)內(nèi)臟血管平滑肌加壓素V1受體，并收縮內(nèi)臟血管，把血液從內(nèi)臟血管轉(zhuǎn)移至中央動(dòng)脈，以此緩解腎小管損傷。此外，它還可通過(guò)降低血漿腎素水平，抑制AngⅡ的合成和分泌，增加腎臟血流灌注，緩解腎臟血管收縮。有報(bào)道稱(chēng)，與去甲腎上腺素相比，特利加壓素治療肝腎綜合征患者，病情逆轉(zhuǎn)率更高，對(duì)腎替代治療的需求顯著下降，患者28 d生存率也更高。

綜上所述，與白蛋白單獨(dú)使用相比，聯(lián)合特利加壓素能顯著改善腎損傷，提高腎小球過(guò)濾功能，增加尿量，消退腹水，有效延長(zhǎng)患者生存期，其療效更好，同時(shí)具有較高的用藥安全性。