于靜雯 張曦 全會標

病例1，男，55歲，因“全身乏力15年”于2018年1月31日入院?；颊?5年前無明顯誘因出現(xiàn)四肢乏力，伴表情淡漠、言語緘默、木僵及大小便失禁，曾在我院內(nèi)分泌科住院，查促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及皮質(zhì)醇水平明顯降低：ACTH 1.0 pg/ml(7.2～63.3 pg/ml，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，早晨8時皮質(zhì)醇<22.07 nmol/L(101.20～535.70 nmol/L)。垂體MRI檢查結(jié)果示“部分空泡蝶鞍”，考慮“繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥”，查甲狀腺功能示：游離甲狀腺素(FT4)6.12 pmol/L(9.01～19.05 pmol/L)，促甲狀腺素(TSH) 9.67 mIU/L (0.35～4.94 mIU/L)，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)96.5 IU/ml(<5.61 IU/ml)。診斷為“繼發(fā)性腎上腺功能減退，原發(fā)性甲狀腺功能減退”，長期口服潑尼松7.5 mg/d、左甲狀腺素50 μg/d，多次復查血電解質(zhì)、TSH及FT4均在正常范圍內(nèi)，但TPOAb持續(xù)陽性，滴度為101.20～280.49 IU/ml。本次入院前2周出現(xiàn)乏力，查TSH 11.50 mIU/L，血鈉134 mmol/L(137～147 mmol/L)，門診調(diào)整左甲狀腺素量至75 μg/d并收入我科。既往有骨質(zhì)疏松、冠心病及腔隙性腦梗死等病史。體格檢查：T 36.6 ℃，P 89次/分，R 20次/分，Bp 91/54 mmHg。發(fā)育正常，體型消瘦。全身皮膚無明顯色素沉著，陰毛、腋毛存在，無向心性肥胖。心、肺、腹體格檢查無特殊。四肢肌力、肌張力無異常。生理反射存在，病理反射未引出。入院后查血、尿、大便常規(guī)及凝血功能、傳染病相關(guān)指標均無明顯異常。生化指標：血鉀4.0 mmol/L(3.5～5.5 mmol/L)，血鈉135.8 mmol/L，血白蛋白38.8 g/L(40.0～55.0 g/L)，肝、腎功能、血脂、心肌酶譜無明顯異常。皮質(zhì)醇和ACTH節(jié)律：午夜12時、早晨8時、下午4時的皮質(zhì)醇水平均<22.07 nmol/L、ACTH水平均<1.0 pg/ml。入院后1周復查甲狀腺功能及抗體示：FT412.04 pmol/L，TSH 2.54 mIU/L，甲狀腺球白抗體(TgAb) 434.48 IU/ml(<4.11 IU/ml)，TPOAb 411.25 IU/ml。性激素水平正常。腎上腺CT檢查：雙側(cè)腎上腺萎縮，請結(jié)合臨床。初步診斷：1.繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退;2.橋本甲狀腺炎;3.骨質(zhì)疏松癥。予患者潑尼松早5 mg、晚2.5 mg，左甲狀腺素75 μg/d口服，并予補鈣、活性維生素D等抗骨質(zhì)疏松治療?；颊吣壳耙?guī)律服藥，定期復診，血電解質(zhì)、甲狀腺功能均在正常范圍內(nèi)。

病例2，男，59歲，因“反復頭暈、頭痛1年余，意識障礙3天”于2018年1月22日入院?；颊?年余前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、頭痛，未積極檢查治療。入院前5天頭暈、頭痛加重，于當?shù)蒯t(yī)院行頭顱CT檢查示：腔隙性腦梗死。3天前患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，并突發(fā)意識障礙，在我院急診科查血糖2.48 mmol/L(3.90～6.10 mmol/L)，血鈉123.0 mmol/L，以“低血鈉、低血糖”收入我科。病程中患者無明顯陰毛、腋毛脫落，無雙下肢水腫等。近1年來血壓偏低，波動于80～90/50～60 mmHg。體格檢查：T 36.8 ℃，P 85次/分，R 20次/分，Bp 141/74 mmHg。發(fā)育正常，體型消瘦。反應(yīng)稍遲鈍。全身皮膚無明顯色素沉著，陰毛、腋毛存在，無向心性肥胖。心、肺、腹體格檢查無特殊。四肢肌力、肌張力無異常。生理反射存在，病理反射未引出。入院后查血、尿、大便常規(guī)及凝血功能、傳染病相關(guān)指標、肝、腎功能、血脂、心肌酶均無明顯異常。入院后予補鈉、補充氫化可的松(入院第2天25 mg，第3天50 mg)及葡萄糖治療，患者血糖恢復正常，血鈉也在入院8天后升至139.7 mmol/L，第10天血鈉136.7 mmol/L，因患者血鈉水平一直較穩(wěn)定，為完善檢查、明確診斷，在密切監(jiān)視生命體征及電解質(zhì)的情況下，停用糖皮質(zhì)激素5天后，檢查ACTH及皮質(zhì)醇節(jié)律示：午夜12時、早晨8時、下午4時的ACTH水平分別為7.18 pg/ml、7.51 pg/ml、6.66 pg/ml，皮質(zhì)醇水平均<22.07 nmol/L；性激素水平正常；甲狀腺功能及抗體檢查示：FT48.94 pmol/L，TSH 24.57 mIU/L，TPOAb>1 000.0 IU/ml；垂體MRI檢查示：垂體左側(cè)異常強化灶，考慮微腺瘤；雙側(cè)腎上腺CT檢查未見異常。初步診斷：1.繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退;2.橋本甲狀腺炎。予患者左甲狀腺素50 μg/d，醋酸潑尼松片5 mg/d治療。患者出院后4天在門診復查血鈉139.0 mmol/L，皮質(zhì)醇<22.07 nmol/L，TSH 20.29 mIU/L，F(xiàn)T47.57 pmol/L，1個月及3個月后復查血鈉及血糖也均在正常范圍內(nèi)。最近一次于2018年9月復查血電解質(zhì)、血糖水平均正常，TSH 5.72 mIU/L，血FT4正常，繼續(xù)之前治療方案。

討 論

孤立性ACTH缺乏癥(IAD)是一種少見的內(nèi)分泌疾病，因垂體促腎上腺素生成細胞被選擇性破壞而導致單純的垂體-腎上腺軸受累，ACTH水平絕對或相對不足，導致繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，但甲狀腺及性腺軸功能無繼發(fā)性受損表現(xiàn)；據(jù)早期研究報道IAD患者的垂體結(jié)構(gòu)多正常[1]，但也可見空泡蝶鞍等[2]。該病在日本的發(fā)生率高于其他國家，Katakami等[3]于2007年報道該病在日本的發(fā)病率為0.09/10萬人年，患病率為1.19/每10萬人，我國尚無確切的流行病學數(shù)據(jù)。

IAD可分為先天性及成人性兩大類。同時根據(jù)ACTH的缺乏水平可分為完全型和部分型[3]。先天性IAD常在新生兒或青少年時期發(fā)生，為基因突變導致，通常是由于阿片-促黑素細胞皮質(zhì)素原(POMC)前體多肽的產(chǎn)生和(或)修飾過程中發(fā)生突變，多個基因與此相關(guān)。有學者發(fā)現(xiàn)，TBX19基因(T框家族基因的成員之一)突變檢出率高達65%[4-5]，且均在新生兒完全型IAD患者中檢出，在新生兒部分型及青少年IAD患者中未檢出。成人型則可能與自身免疫性因素有關(guān)。Mori等[7]對一例全身多發(fā)轉(zhuǎn)移的肺癌合并IAD的死亡患者進行尸檢，在對垂體進行免疫組化檢查時未見垂體內(nèi)有ACTH免疫反應(yīng)陽性細胞，但垂體組織對泌乳素(PRL)、生長激素(GH)、促黃體生成素(LH)及促甲狀腺素(TSH)等的反應(yīng)仍存在，并可在下丘腦檢測到促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)的免疫反應(yīng)，提示IAD為選擇性的ACTH分泌細胞功能缺失。成人IAD可合并多種自身免疫性疾病，最常見為橋本甲狀腺炎[7]，其次還可能合并1型糖尿病[8]、Graves病等[9]。早期報道常強調(diào)患者垂體影像學表現(xiàn)無異常，但越來越多的報道提示可出現(xiàn)空泡蝶鞍[10]。IAD患者的癥狀缺乏特異性，常見表現(xiàn)為乏力、食納欠佳等，部分患者腎上腺的儲備與代償功能尚可，雖然ACTH及皮質(zhì)醇水平偏低但敏感性較好，勉強可維持此軸功能。但在應(yīng)激情況下病情可急劇加重，甚至出現(xiàn)腎上腺危象，本文中病例2即以明顯的低血糖、低血鈉就診。該患者入院時查ACTH水平在正常下限或偏低水平，可能為前述的部分型IAD。Hannon等[10]回顧分析了愛爾蘭垂體數(shù)據(jù)組中23例IAD患者的資料，發(fā)現(xiàn)部分患者可在治療后完全恢復垂體功能，而這部分患者可能存在垂體炎性病理改變，另有小部分患者還可能在之后的隨訪過程中發(fā)展出生長激素及性激素的缺乏。成人IAD亦可以其他臨床表現(xiàn)起病，如嚴重的心力衰竭或心肌功能障礙[11-12]，甚至是精神障礙[13]。近年來一些文獻集中報道了在應(yīng)用納武單抗(Nivolumab)治療惡性腫瘤患者的過程中并發(fā)IAD的情況[14]。納武單抗是一種新型的抗腫瘤藥物，屬于程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑，同時也是一種免疫檢查點抑制劑，可能會導致一些免疫相關(guān)性疾病，這其中就包括IAD；也有納武單抗同時導致IAD及原發(fā)性甲狀腺功能減退的報道[15]。

本文中，病例1以乏力起病，病史較長，檢查結(jié)果提示為垂體-腎上腺軸受累，而性腺功能無異常，同時合并橋本甲狀腺炎，垂體MRI檢查結(jié)果提示空泡蝶鞍，腎上腺可能因長期ACTH水平低下而導致萎縮，糖皮質(zhì)激素及甲狀腺素替代治療后血鈉水平及甲狀腺功能可穩(wěn)定在較正常的范圍內(nèi)。病例2以明顯的低血糖、低血鈉起病，經(jīng)補充葡萄糖、鈉及糖皮質(zhì)激素后血糖、血鈉均能恢復正常，排除外源性糖皮質(zhì)激素的影響后檢查結(jié)果顯示，皮質(zhì)醇水平明顯下降，ACTH偏低。在皮質(zhì)醇水平較低的情況下，若垂體分泌ACTH的細胞儲備正常，ACTH應(yīng)升高，這從側(cè)面印證了該患者實際上處于ACTH缺乏的狀態(tài)，同時也合并橋本甲狀腺炎，垂體MRI檢查結(jié)果提示垂體瘤，腎上腺影像學暫時無異常。補充左甲狀腺素后患者甲狀腺功能逐漸恢復。后續(xù)隨訪3次，電解質(zhì)正常，但皮質(zhì)醇結(jié)果仍低于參考值下限。

IAD的確診有賴于功能試驗，但由于收治上述患者時我院尚無所需試驗藥物ACTH，因此未能進行功能試驗，但鑒于患者的典型表現(xiàn)及多次查ACTH皮質(zhì)醇水平偏低，我們?nèi)詫衫颊哌M行了臨床診斷。IAD的治療目前以補充糖皮質(zhì)激素為主。從病理生理角度應(yīng)補充ACTH，但ACTH治療需要肌肉注射，且大部分地區(qū)缺乏藥物，難以在臨床推廣。也有文獻報道應(yīng)用舍曲林治療由IAD所致的抑郁癥或氣味恐懼時，可提高患者血皮質(zhì)醇水平，從而達到緩解精神癥狀的目的[16]。對于IAD合并的其他自身免疫性疾病，則給予相應(yīng)治療。有報道經(jīng)糖皮質(zhì)激素補充治療后，合并橋本甲狀腺炎患者的甲狀腺功能減退也可較前好轉(zhuǎn)[7]。

目前在我國，IAD尚無流行病學數(shù)據(jù)，但橋本甲狀腺炎患者數(shù)量較大，本文兩患者的診治經(jīng)歷提示，對于橋本甲狀腺炎患者，應(yīng)對其ACTH及皮質(zhì)醇水平進行篩查，早期發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的IAD并明確診斷，以避免其出現(xiàn)嚴重的危及生命的情況。