李 剛 房曉玉

趙學(xué)強(qiáng)在安德森癌癥中心

癌癥治療發(fā)展到目前為止，先后出現(xiàn)三次大革命：第一次是細(xì)胞毒性化學(xué)藥物治療，第二次是“靶向治療”，第三次是免疫療法。2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予兩位在癌癥免疫治療領(lǐng)域做出突出貢獻(xiàn)的科學(xué)家，他們分別是70歲的美國得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison）和74歲的日本京都大學(xué)的免疫學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo），開創(chuàng)了腫瘤免疫治療的新紀(jì)元。

人體內(nèi)每天都有細(xì)胞不斷死亡，然后又不斷有細(xì)胞新生，新細(xì)胞取代死亡細(xì)胞，在這個(gè)過程中，會(huì)有成千上萬基因復(fù)制出錯(cuò)的突變細(xì)胞（即癌癥細(xì)胞產(chǎn)生），這就需要人體的免疫系統(tǒng)來清除。人體T細(xì)胞是識(shí)別和攻擊突變細(xì)胞的主要武器，但它們隨著年齡增長會(huì)因多種原因被癌癥細(xì)胞所蒙蔽，不能正常工作，任其瘋狂生長，因此重新激發(fā)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答成為癌癥治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

清華大學(xué)免疫學(xué)研究所的副研究員趙學(xué)強(qiáng)所在團(tuán)隊(duì)聯(lián)合華夏英泰（北京）生物技術(shù)有限公司開發(fā)的T細(xì)胞受體/抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)STAR-T，較傳統(tǒng)CAR-T在治療血液腫瘤方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，其療效更優(yōu)，副作用更小，而且易于研發(fā)和設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)品種，能有效提高T細(xì)胞在體內(nèi)的生存時(shí)間，減少T細(xì)胞耗竭，防止靶點(diǎn)逃逸和腫瘤復(fù)發(fā)。

行而不輟，專注腫瘤免疫研究

“作為清華大學(xué)的科研工作者，經(jīng)常會(huì)被親戚朋友問是做哪方面研究的，我說是做癌癥和免疫學(xué)研究的?！苯酉聛砗茏匀粫?huì)被問癌癥能治了嗎？免疫缺陷能治了嗎？趙學(xué)強(qiáng)只能回答說，目前可能還不行。這些話語讓他意識(shí)到，發(fā)再多再好的文章，如果不能把其中的研究轉(zhuǎn)化為應(yīng)用，讓癌癥病人和免疫力受損病人從中得到更好的治療，那么科研工作的價(jià)值是不完整的。

目前，癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移、常規(guī)放化療手術(shù)之后的復(fù)發(fā)，是癌癥病人死亡的主要原因。而釋放免疫系統(tǒng)自身的能力來攻擊腫瘤的治療新思路，則帶來了癌癥治療方法新的變革。嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù)（CAR-T）以及嵌合型T細(xì)胞技術(shù)（TC R-T）作為當(dāng)前兩大最新的免疫細(xì)胞技術(shù)，因其能夠表達(dá)特異性受體靶向識(shí)別特異性的細(xì)胞，如腫瘤細(xì)胞，受到了廣泛的關(guān)注和研究，從最開始的基礎(chǔ)免疫研究轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床應(yīng)用。

CAR的序列組成決定了CAR-T細(xì)胞結(jié)合的抗原種類，進(jìn)而刺激其發(fā)揮治療作用，因此，圍繞CAR和加載了CAR的T細(xì)胞的專利申請(qǐng)可謂是最重要的一類專利。但是由于C A R的結(jié)構(gòu)專利包括針對(duì)特定靶點(diǎn)的s c F v單鏈抗體、跨膜區(qū)、共刺激分子等，未來可能面臨的專利糾紛也成為CAR-T技術(shù)轉(zhuǎn)化必須考慮的重要因素?！拔覀兦迦A的科研工作不能簡(jiǎn)單重復(fù)別人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的東西，要做就做源頭上的創(chuàng)新。”趙學(xué)強(qiáng)介紹說，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室針對(duì)CAR-T結(jié)構(gòu)做了新的改造，成功做出了STAR（Synthetic TCR and Antigen Receptor）結(jié)構(gòu)，1篇Science的子刊文章在小修，另外一篇帶有臨床病人治療數(shù)據(jù)的文章正在投稿到Nature Medcine雜志，同時(shí)關(guān)于STAR結(jié)構(gòu)已進(jìn)行了多重PCT專利布局。從直觀的角度來看，S TA R與C A R的序列結(jié)構(gòu)差別很大，有效避免了技術(shù)轉(zhuǎn)化中的專利糾紛。2019年5月，趙學(xué)強(qiáng)和分子免疫學(xué)專家林欣教授在道培醫(yī)院?jiǎn)?dòng)了STAR-T臨床研究。“STAR-T的研究初衷是我們想知道能否將CAR-T與T CR-T結(jié)合，形成介于兩者之間的細(xì)胞療法，一方面既能驗(yàn)證TCR序列的有效性，另一方面也能快速開發(fā)臨床應(yīng)用?！?/p>

在此之前，趙學(xué)強(qiáng)關(guān)注的是以腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和髓樣抑制性細(xì)胞為代表的腫瘤微環(huán)境改變的分子機(jī)制，已有相關(guān)文章發(fā)表在Cancer Research和Journal of Clinical Investigation等腫瘤學(xué)權(quán)威雜志上，這些分子機(jī)制不僅對(duì)于認(rèn)識(shí)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移有著重要意義，更是對(duì)腫瘤的診斷、防治和預(yù)后有著重要的作用。

基于此，趙學(xué)強(qiáng)于2016年1月獲得了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目“CAR D9調(diào)控肺癌腫瘤微環(huán)境改變與腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制研究”的支持，試圖闡明CAR D9調(diào)控肺癌發(fā)生及腫瘤微環(huán)境改變的分子機(jī)制，幫助生物科學(xué)家更好地理解腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用，為尋找有效的腫瘤生物治療方案提供了新思路。

趙學(xué)強(qiáng)在研究過程中發(fā)現(xiàn)CARD9在肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，主要機(jī)制為影響腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和髓樣抑制性細(xì)胞的分化，其中巨噬細(xì)胞的M2型極化可能是導(dǎo)致CARD9促進(jìn)腫瘤生長的原因。此外，他們發(fā)現(xiàn)CAR D9基因與腸癌的發(fā)生有密切關(guān)系，CARD9敲除小鼠腸道中C.tropicalis等真菌數(shù)量顯著增高，C.tropicalis等真菌可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞通過CARD9介導(dǎo)的信號(hào)通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1方向極化，給予CARD9基因敲除小鼠氟康挫抗菌素處理可以顯著降低腸癌發(fā)生率。相關(guān)研究成果于2018年9月發(fā)表在免疫學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)期刊Immunity上。

致力傳承

全力以赴，探尋免疫受損問題

隨著癌癥發(fā)病率的顯著提升、器官移植的大量開展、艾滋病等免疫缺陷病的廣泛流行，日益增多的免疫力受損病人，使得真菌感染已逐漸成為嚴(yán)重危害人類健康的重要因素之一，臨床抗真菌藥物有限及真菌的超強(qiáng)耐藥性導(dǎo)致其感染防治面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。越來越多的人意識(shí)到免疫系統(tǒng)對(duì)于人體而言至關(guān)重要，特別是免疫系統(tǒng)在識(shí)別及清除真菌過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前關(guān)于宿主免疫細(xì)胞表達(dá)的C型凝集素受體感知真菌成分激活機(jī)體免疫反應(yīng)的研究已取得一定進(jìn)展，但涉及真菌免疫反應(yīng)中負(fù)性調(diào)控因子的研究基本為空白，這些負(fù)性調(diào)控因子將更容易開發(fā)為藥物用于治療。趙學(xué)強(qiáng)于2016年1月申請(qǐng)了國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目“J N K1負(fù)調(diào)控抗真菌天然免疫反應(yīng)的分子機(jī)制研究”。

一般來說，表面天然免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵抗外來病原侵染的第一道防線，其中最重要的是天然免疫細(xì)胞表達(dá)的模式識(shí)別受體。PRRs主要包括Toll樣受體、NOD樣受體、C型凝集素受體和RIG-I樣受體，它們能夠特異性識(shí)別入侵機(jī)體的病原微生物上的病原相關(guān)模式分子，啟動(dòng)機(jī)體的天然免疫應(yīng)答，并進(jìn)一步活化機(jī)體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

JNK（c-Jun Nterminal Kinase，c-Jun氨基末端激酶）是MAPK（Mitogen Activated Protein Kinase，促分裂素原激活蛋白激酶）家族中的一員，該信號(hào)通路可被多種外部因素刺激，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡、應(yīng)激反應(yīng)等生命活動(dòng)中發(fā)揮作用。但是在哺乳動(dòng)物天然免疫反應(yīng)中，特別是抵抗外來微生物侵染過程中，JNK的作用還從未見報(bào)道。

趙學(xué)強(qiáng)發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞在真菌感染時(shí)會(huì)激活J N K1，用臨床常見的深部感染真菌——白色念珠菌（C.albicans），分別感染野生型和J N K1基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)J N K1基因敲除小鼠的生存率比野生型小鼠顯著提高，揭示J N K1基因在宿主抗真菌感染過程中有負(fù)反饋?zhàn)饔?。為闡明JNK在機(jī)體對(duì)真菌自然免疫反應(yīng)中的負(fù)調(diào)節(jié)作用，他將J N K抑制劑注入野生型小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)J N K抑制劑能顯著提高深部感染真菌小鼠的生存率。相關(guān)研究成果于2017年3月發(fā)表在免疫學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)期刊Nature Medcine上，后續(xù)關(guān)于相關(guān)新型C型凝集素受體C D23的成果發(fā)表在2018年9月的The Journal of Immunology雜志上；同時(shí)也申請(qǐng)了一項(xiàng)發(fā)明專利并得到授權(quán)。該研究首次在分子、細(xì)胞和動(dòng)物水平上解析JNK在真菌免疫中的作用，系統(tǒng)闡明J N K信號(hào)通路影響真菌免疫的分子機(jī)制，探索JNK抑制劑作為藥物治療真菌感染的可行性及機(jī)理。此研究彌補(bǔ)了目前國內(nèi)、國際上關(guān)于真菌免疫反應(yīng)中負(fù)性調(diào)控因子研究領(lǐng)域的空白，為日益嚴(yán)重的真菌感染疾病提供了新的分子靶標(biāo)和治療策略。

除了真菌感染免疫研究，炎性疾病相關(guān)的分子免疫學(xué)也是免疫學(xué)領(lǐng)域近年來的熱點(diǎn)之一，比如目前趙學(xué)強(qiáng)正在主持的國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目“MALT1在銀屑病發(fā)病過程中的作用機(jī)制研究”。銀屑病是一種常見的極易復(fù)發(fā)的慢性炎癥皮膚病，世界范圍內(nèi)，特別是我國銀屑病患病率在日趨增高。目前針對(duì)銀屑病的臨床治療方法包括局部治療、光療和傳統(tǒng)的系統(tǒng)性藥物，都存在較大的副作用，并易產(chǎn)生耐藥性。近幾年以免疫為原理的生物制劑藥物在銀屑病治療中取得了較為理想的臨床效果，但此類大分子抗體藥物費(fèi)用高昂。趙學(xué)強(qiáng)希望通過項(xiàng)目的順利實(shí)施找到可長期用藥、副作用更小且花費(fèi)更少的小分子藥物，以幫助更多的人。目前在此項(xiàng)研究上已發(fā)表了一篇通訊作者的“Immunity”文章。

團(tuán)隊(duì)合照

負(fù)重前行，用科研報(bào)效祖國

翻開趙學(xué)強(qiáng)的履歷，這條科研之路他走得很踏實(shí)。10多年的時(shí)間里趙學(xué)強(qiáng)在腫瘤免疫基礎(chǔ)理論研究中打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，他的科研水平也從中得到了很好的訓(xùn)練。博士期間，師從著名腫瘤免疫學(xué)家秦志海研究員，趙學(xué)強(qiáng)受到了嚴(yán)格系統(tǒng)的訓(xùn)練，以第一作者身份發(fā)表了1篇“Cancer Research”和1篇“The Journal of Clinical Investigation”文章，并且已熟練地掌握腫瘤免疫學(xué)所涉及的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，以小鼠、大鼠為動(dòng)物模型開展過大量腫瘤免疫學(xué)相關(guān)研究。

2010年取得博士學(xué)位后，趙學(xué)強(qiáng)前往美國安德森癌癥中心做博士后研究，加入了分子免疫學(xué)家林欣教授的團(tuán)隊(duì)，主要方向是真菌感染的分子機(jī)制。通過藥物去阻斷真菌在體內(nèi)細(xì)胞間的擴(kuò)散，了解真菌是如何入侵機(jī)體免疫系統(tǒng)與其相互爭(zhēng)斗的過程。這期間，他在Nature Medicine、Nature Immunology、Immunity等國際高水平期刊上發(fā)表論文22篇，其中第一作者文章4篇、通訊/共同通訊作者文章5篇；申請(qǐng)了5項(xiàng)國家發(fā)明專利，其中第一發(fā)明人2項(xiàng)。

2013年年底，趙學(xué)強(qiáng)與林欣教授一同回國，共同建立起清華大學(xué)“炎癥與腫瘤免疫研究室”，他現(xiàn)在主要專注兩方面的研究：一是側(cè)重于炎性疾病相關(guān)的分子免疫學(xué)基礎(chǔ)研究，二是腫瘤免疫治療的應(yīng)用和轉(zhuǎn)化研究。因?yàn)橹挥羞@樣，才能讓科研的成果真正造福于癌癥病人，給他們生的希望，更好地戰(zhàn)勝病魔。

目前趙學(xué)強(qiáng)主持國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目和面上項(xiàng)目3項(xiàng)，作為主要骨干參與北京市科技重大專項(xiàng)1項(xiàng)、企業(yè)委托的橫向項(xiàng)目3項(xiàng)、科技部原“973”項(xiàng)目1項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和面上項(xiàng)目等5項(xiàng)，近五年承擔(dān)主要科研項(xiàng)目8項(xiàng)，獲得資助總金額超過2千萬元，有著非常豐富的項(xiàng)目組織和實(shí)施經(jīng)驗(yàn)。

回顧最初為什么選擇生物科學(xué)這個(gè)專業(yè)，趙學(xué)強(qiáng)說自己是“誤打誤撞”，“當(dāng)時(shí)最普遍的說法是：21世紀(jì)是生物科學(xué)的世紀(jì)”。2000年，人類基因組計(jì)劃草圖剛剛被公布，中國通過努力爭(zhēng)取，承擔(dān)了其中1%的測(cè)序工作。借著人類基因組計(jì)劃的熱度，各大高校紛紛開設(shè)生物技術(shù)、生物科學(xué)、生物工程等專業(yè)，同時(shí)在中國生物學(xué)相關(guān)專業(yè)的高考錄取分?jǐn)?shù)線較高，“那個(gè)時(shí)候生命科學(xué)是全校最高分，現(xiàn)在生物系反而變成了調(diào)劑專業(yè)”。趙學(xué)強(qiáng)說自己也有過迷茫時(shí)刻，一方面，生物制藥造福人類，轉(zhuǎn)基因技術(shù)飛速發(fā)展，生物行業(yè)有著光明的前景；另一方面，每年有大量的生物專業(yè)本科畢業(yè)生拿著學(xué)位證書，卻找不到滿意的工作，接受不了理想與現(xiàn)實(shí)的落差。最后擺在這些人面前的只有一條路：讀博士，做博士后，不停地深入研究下去?！?1世紀(jì)是生物科學(xué)的世紀(jì)嗎？答案是肯定的，只是口號(hào)喊得太早，畢竟21世紀(jì)到今天也才過去了五分之一。”如今的趙學(xué)強(qiáng)不再有當(dāng)初的困惑，他堅(jiān)信自己的選擇是正確的。他對(duì)未來充滿信心，生物研究的發(fā)展前景仍然值得期待，把相關(guān)研究成果進(jìn)行轉(zhuǎn)化和應(yīng)用，具有重要意義。

攻克癌癥，人類的最終夢(mèng)想

現(xiàn)在以及未來，趙學(xué)強(qiáng)仍將工作重點(diǎn)放在癌癥攻克研究上。對(duì)于國際前沿研究及產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的進(jìn)展，他始終高度關(guān)注，并不斷思考著我國的發(fā)展趨勢(shì)。隨著美國食品與藥物管理局（FDA）于2017年8月31日批準(zhǔn)了第一批用于治療兒童和青年成人急性淋巴細(xì)胞性白血病的CAR-T藥物Kymriah（Tisagenlecleucel），由此拉開了人類努力攻克癌癥的序幕?，F(xiàn)在，以“CAR-T”和“癌癥”為關(guān)鍵詞，在全球范圍內(nèi)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)搜索，截至2020年7月25日，全世界有多達(dá)670項(xiàng)相關(guān)研究正在進(jìn)行。和美國相比，中國的CAR-T細(xì)胞技術(shù)研發(fā)進(jìn)度也同樣十分迅速，目前研究數(shù)量已經(jīng)超過美國?！爸袊壳耙灿泻芏啾就粱腃AR-T細(xì)胞治療正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，如何做到差異化，是一個(gè)亟待解決的問題?！壁w學(xué)強(qiáng)解釋說，目前國內(nèi)做細(xì)胞治療的公司大概有100多家，每個(gè)公司研究的細(xì)胞療法同質(zhì)化嚴(yán)重，“我跟別人做的有什么不一樣，有什么技術(shù)上的突破，這才是最核心的競(jìng)爭(zhēng)力?！?/p>

另外，趙學(xué)強(qiáng)認(rèn)為細(xì)胞療法在中國的研究優(yōu)勢(shì)在于產(chǎn)業(yè)化。美國F D A批準(zhǔn)的CAR-T藥物定價(jià)保守估計(jì)在649000美元，價(jià)格昂貴?！敖档统杀?，這是中國企業(yè)的特長?！壁w學(xué)強(qiáng)相信，中國能夠?qū)⑺幤返膬r(jià)格控制在一個(gè)很低的水平，讓老百姓真正受益，再加上社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)的政策，將進(jìn)一步減輕老百姓的負(fù)擔(dān)。在趙學(xué)強(qiáng)看來，應(yīng)用研究的最終目的是要使研究的成果發(fā)揮實(shí)際的作用。

現(xiàn)在，趙學(xué)強(qiáng)越發(fā)覺得自己正在做的腫瘤免疫研究是一件集聚天時(shí)地利人和的事情。天時(shí)方面，國家對(duì)整個(gè)免疫治療研究領(lǐng)域非常重視，免疫治療的效果也得到了醫(yī)生和患者們的廣泛認(rèn)可。地利方面，在清華大學(xué)免疫學(xué)研究所這個(gè)平臺(tái)上，能獲得非常好的資源，北京市政府也非常支持相關(guān)研究。人和方面，趙學(xué)強(qiáng)所在的實(shí)驗(yàn)室目前集聚了30多名優(yōu)秀的學(xué)生和博士后。上述三點(diǎn)，讓趙學(xué)強(qiáng)深切地感受到了現(xiàn)在是研究腫瘤免疫治療最好的時(shí)候?！霸谀阌心芰τ袡C(jī)會(huì)的時(shí)候，一定要多做一些有意義的事情?！?/p>

但趙學(xué)強(qiáng)也深知做生物研究的不易和艱辛?！暗谝皇巧眢w上很累，第二是精神上很折磨，一年里10個(gè)月都很沮喪，有2個(gè)月開心有好的進(jìn)展就很不錯(cuò)了?！壁w學(xué)強(qiáng)打趣地說道。要想在頂級(jí)期刊上發(fā)表一篇論文，需要收集多少繁雜的數(shù)據(jù)，需要經(jīng)歷多少次失敗的實(shí)驗(yàn)，需要反復(fù)驗(yàn)證從成功的實(shí)驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)是否真實(shí)可靠，這些積累沒有兩三年是做不下來的，足夠的耐心、長久的恒心、永遠(yuǎn)的熱忱考驗(yàn)著每一個(gè)認(rèn)真做科研的人。“發(fā)文章除了實(shí)力，還需要一點(diǎn)運(yùn)氣?！壁w學(xué)強(qiáng)永遠(yuǎn)和自己的學(xué)生強(qiáng)調(diào)，做科研一定要源于興趣，不然就會(huì)變成一件對(duì)自己很殘忍的事情。“要把研究工作當(dāng)成你的興趣，而不只是你的工作，實(shí)驗(yàn)?zāi)芰?qiáng)固然很重要，但是把研究工作想清楚做明白是最重要的。”趙學(xué)強(qiáng)帶過的學(xué)生最后都成為了更加優(yōu)秀的科研人才，“從2013年入學(xué)到2018年畢業(yè)，清華實(shí)驗(yàn)室畢業(yè)的第一批博士生，他們都做得非常好，我會(huì)非常有成就感”。他的學(xué)生有在美國頂尖的腫瘤醫(yī)療機(jī)構(gòu)——紀(jì)念斯隆-凱瑟琳醫(yī)學(xué)中心以及康奈爾大學(xué)從事博士后研究的，還有在安德森癌癥中心和加州大學(xué)圣地亞哥分校深造的，趙學(xué)強(qiáng)相信，他們未來都會(huì)在生物研究領(lǐng)域發(fā)光發(fā)熱。

作為老師，趙學(xué)強(qiáng)總是要求自己做好學(xué)生的榜樣，朝著腫瘤免疫治療的領(lǐng)域不斷深耕，做出自己的貢獻(xiàn)。努力將自己的研究成果轉(zhuǎn)化為醫(yī)療實(shí)踐中的工具，開發(fā)新的治療技術(shù)，減輕病人的痛苦，哪怕只是一點(diǎn)點(diǎn)進(jìn)步，趙學(xué)強(qiáng)認(rèn)為也是為攻克癌癥增添了一絲希望。他希望能夠在未來的某一天回答上親戚朋友的問題，“癌癥能治了嗎？”“可以?！?/p>