程曉利，葉露

（洛陽市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 洛陽 471002）

子癇前期是孕婦在妊娠期特有的一種疾病，對孕婦和胎兒生命健康有嚴(yán)重危害。 目前對于子癇前期發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制均不明確[1]。 近年來隨著臨床研究的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)子宮胎盤釋放的血管因子對于子癇前期發(fā)展起重要作用[2]。 血清可溶性endoglin|(Soluble endoglin，sEng)是轉(zhuǎn)化生長因子受體復(fù)合成分，對血管內(nèi)皮的形成以及內(nèi)皮型一氧化氮合酶舒血管效應(yīng)有重要作用[3，4]?？扇苄匝軆?nèi)皮生長因子受體-1（Soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1，sFlt-1)是血管內(nèi)皮生長因子跨膜受體的剪接體，具有抗血管生成的重要作用[5，6]。 本次就以我院婦產(chǎn)科收治的52 例子癇前期孕婦以及孕檢中心46 例正常妊娠孕婦的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，探究孕婦子癇前期血清可溶性endoglin 和可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1 水平在不同病情嚴(yán)重程度的表達(dá)以及相關(guān)性。 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2017 年 2 月至 2018 年 3 月我院婦產(chǎn)科收治的52 例子癇前期孕婦作為觀察組。 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴均為定期產(chǎn)檢的孕婦；⑵孕婦近期無輸血史；⑶孕婦近期無手術(shù)史；⑷孕婦均為單胎；⑸孕婦近期未服用藥物；⑹孕婦或家屬簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴伴有內(nèi)分泌功能紊亂；⑵有嚴(yán)重的心肝腎功能性疾病；⑶近期有過外傷史；⑷近期服用過會(huì)對血清sEng、sFlt-1 水平造成影響的藥物。 根據(jù)子癇前期的嚴(yán)重程度將52 例孕婦分為輕度子癇前期組孕婦25 例，重度子癇前期組孕婦27 例；根據(jù)子癇前期是否出現(xiàn)胎兒生長受限分為2 組：合并胎兒生長受限組17 例，未合并胎兒生長受限組35 例。 同期選擇46 例我院孕檢中心正常妊娠孕婦作為對照組。觀察組患者年齡23～35歲，平均年齡 28 歲；孕前 BMI 指數(shù) 21～26kg/m2，平均 BMI 指數(shù) 23.832kg/m2。 對照組患者年齡 22～34歲， 平均年齡 27.243 歲； 孕前 BMI 指數(shù)21～25kg/m2，平均 BMI 指數(shù) 22.131kg/m2。 入選人員年齡、孕前BMI 指數(shù)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本實(shí)驗(yàn)已提交我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并通過。

1.2 方法 標(biāo)本采集：入選人員均由醫(yī)護(hù)人員在清晨取空腹靜脈血5ml，置于采血管中，并在正常室溫下靜置2h 后，采用LD25-2 型自動(dòng)平衡離心機(jī)(北京醫(yī)用離心機(jī)廠)在3000r/min 轉(zhuǎn)速下離心5min，分離血清后置于EP 管中在-80℃的低溫冰箱 （美國Thermo 公司）中保存。 標(biāo)本測定：將采集的標(biāo)本取出，正常室溫下進(jìn)行溶解后，采用ELISA 法進(jìn)行測定[7]，血清 sEng 和 sFlt-1 均按照 ELISA 試劑盒（上海晨易生物科技公司）說明書標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測，采用復(fù)孔檢測，以均值作為最終濃度。 采用水銀血壓計(jì)檢測收縮壓和舒張壓，收集子癇前期患者24h 尿液檢測24h 蛋白尿。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料均使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析和LSD-t 檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)性分析，記P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選人員一般資料比較 入選3 組人員年齡、孕前BMI、收縮壓、舒張壓、采血孕周等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 入選人員一般資料比較（±s）

表1 入選人員一般資料比較（±s）

組別例數(shù)年齡（年）孕前BMI（kg/m2）采血孕周（周）基礎(chǔ)血壓（mmHg）收縮壓 舒張壓對照組輕度子癇前期組重度子癇前期組F p 46 25 27- -27.24.3 26.94.5 28.64.8 1.131 0.325 22.13.1 23.53.2 24.23.3 2.321 0.126 111.3⊥12.4 116.3⊥13.2 116.4⊥12.8 1.932 0.151 68.4±8.6 70.1±8.4 70.3±8.6 0.553 0.580 34.3±2.8 34.6±2.6 34.2±2.8 0.152 0.860

2.2 入選人員血清sEng、sFlt-1 水平比較 血清sEng、sFlt-1 水平在對照組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組依次升高，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間兩兩進(jìn)行比較輕度子癇前期組和重度子癇前期組，血清sEng、sFlt-1 水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），重度子癇前期組血清sEng、sFlt-1 水平高于輕度子癇前期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 入選人員血清 sEng、sFlt-1 水平比較（±s）

表2 入選人員血清 sEng、sFlt-1 水平比較（±s）

注：* 表示與對照組比較，*P＜0.001；# 表示與子癇前期組，#P＜0.001

組別 例數(shù)對照組輕度子癇前期組重度子癇前期組46 25 27 F P--sEng（ng/ml） sFlt-1（ng/l）2.61±0.61 4.36±0.68*5.83±0.91*#175.312＜0.001 534.46±176.22 2414.26±183.42*2567.17±203.16*#126.830＜0.001

2.3 孕婦是否發(fā)生胎兒生長受限血清sEng、sFlt-1水平比較 根據(jù)子癇前期是否出現(xiàn)胎兒生長受限分為2 組，合并胎兒生長受限孕婦血清血清sEng、sFlt-1 水平顯著高于未合并胎兒生長受限孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

2.4 不同程度子癇前期孕婦平均動(dòng)脈壓 （MAP）和24 蛋白尿比較 重度子癇前期組MAP 和24h 蛋白尿顯著高于輕度子癇前期組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表4。

表3 孕婦是否發(fā)生胎兒生長受限血清sEng、sFlt-1 水平比較(±s)

表3 孕婦是否發(fā)生胎兒生長受限血清sEng、sFlt-1 水平比較(±s)

組別 例數(shù)合并胎兒生長受限組未合并胎兒生長受限組17 35 t P--sEng（ng/ml）6.380.68 4.670.62 9.040＜0.001 sFlt-1（ng/l）3241.41643.16 2016.86634.83 6.497＜0.001

表4 不同程度子癇前期孕婦MAP 和24 蛋白尿比較

2.5 子癇前期孕婦血清sEng、sFlt-1 水平與MAP、24h 蛋白尿的相關(guān)性 采用Pearson 相關(guān)性分析，血清 sEng 與 MAP 呈正相關(guān) （r=0.532，P＜0.05），血清 sFlt-1 水平與 24h 蛋白尿呈正相關(guān)（r=0.511，P＜0.05）。 見圖1、圖2。

2.6 血清 sEng 與血清 sFlt-1 的相關(guān)性 采用Pearson 相關(guān)性分析，血清sEng 與血清sFlt-1 水平呈正相關(guān)（r=0.574.P＜0.05）。 見圖3。

圖1 血清sEng 與MAP 的相關(guān)性

圖2 血清sFlt-1 水平與24h 蛋白尿相關(guān)性

圖3 血清sEng 與血清sFlt-1 的相關(guān)性

3 討論

sEng 作為一種轉(zhuǎn)化生長因子受體復(fù)合物成分，能夠抑制轉(zhuǎn)化生長因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及血管形成，使新生血管平衡遭到破壞，血管內(nèi)皮受損[8，9]。同時(shí)也能抑制內(nèi)皮 NO 合酶去磷酸化，導(dǎo)致 NO減少，舒張血管作用減弱[10]。 有研究表明在子癇前期孕婦中血清sEng 水平會(huì)出現(xiàn)升高， 并且與子癇前期孕婦的病情嚴(yán)重程度相關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中將sEng導(dǎo)入懷孕小鼠體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)，血壓升高、出現(xiàn)蛋白尿等癥狀，并且出現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管增生[11]。 可推測sEng 與子癇前期的病理過程有關(guān)。

sFlt-1 作為血管內(nèi)皮生長因子跨膜受體的剪接體，具有阻斷血管內(nèi)皮生長因子跨膜受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，抑制血管內(nèi)皮生長[12]。 有研究表明在子癇前期孕婦中sFlt-1 水平會(huì)明顯升高，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給予懷孕小鼠sFlt-1，小鼠出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等癥狀，增加sFlt-1 的量，小鼠癥狀未出現(xiàn)加重現(xiàn)象，推測sFlt-1 參與子癇前期的病理過程同時(shí)存在其他因子的協(xié)同作用[13，14]。

近年來認(rèn)為子癇前期是胎兒生長受限的重要危險(xiǎn)因素之一，兩者均有相似的病理改變：胎盤淺著床，國外有學(xué)者研究[15]發(fā)現(xiàn)在子癇前期、胎兒生長受限患者血清中sEng 比正常妊娠患者顯著升高，并且在合并胎兒生長受限時(shí)上升更明顯，推測sEng 參與病理生理過程。 子癇前期孕婦sFlt-1 水平升高不是特異性表現(xiàn)，出現(xiàn)胎盤灌注不足時(shí)均會(huì)出現(xiàn)sFlt-1 水平升高。相關(guān)資料顯示[16]在缺氧狀態(tài)下胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞sFlt-1 表達(dá)過度，而子癇患者是由于出現(xiàn)缺血缺氧進(jìn)而導(dǎo)致sFlt-1 水平升高。 還有學(xué)者通過研究[17]發(fā)現(xiàn)，子癇前期蛋白尿含量、尿蛋白/肌酐比值出現(xiàn)增加， 孕婦和胎兒不利預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)也增加。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中同時(shí)給予懷孕小鼠sFlt-1 和sEng， 小鼠出現(xiàn)與子癇前期相類似的癥狀， 提示sFlt-1 和sEng 雖然參與子癇前期的病理生理過程，但2 者作用方向不同，并且2 者之間可能存在協(xié)同作用。

本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)， 血清sEng、sFlt-1 水平分別在對照組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組，依次升高，表明子癇前期病情程度越重，血清sEng、sFlt-1 水平越高，與病情有關(guān)。 同時(shí)還發(fā)現(xiàn)合并胎兒生長受限的孕婦， 血清sEng、sFlt-1 水平顯著高于未合并胎兒受限的孕婦， 表明血清sEng、sFlt-1水平可能影響腹中胎兒的生長。 子癇前期病情程度越嚴(yán)重，患者M(jìn)AP 以及24h 蛋白尿越嚴(yán)重，同時(shí)進(jìn)行Pearson 相關(guān)性分析得知， 血清sEng 與MAP呈正相關(guān)(r=0.568，P＜0.05)，血清 sFlt-1 水平與 24h蛋白尿呈正相關(guān)（r=0.433，P＜0.05）。血清 sEng 與血清 sFlt-1 水平呈正相關(guān)（r=0.581，P＜0.05）。 這些結(jié)果表明，sEng、sFlt-1 在子癇前期的發(fā)病機(jī)制中都發(fā)揮了協(xié)同作用， 表明sEng、sFlt-1 可通過不同的作用機(jī)制參與子癇前期的發(fā)生。 有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[18]，將 sEng、sFlt-1 導(dǎo)入小鼠體內(nèi)可明顯誘發(fā)小鼠出現(xiàn)蛋白尿、高血壓等子癇前期相關(guān)癥狀， 但其癥狀并未隨劑量的增 加而加重，推測sEng、sFlt-1 參與了子癇前期的病理生理過程，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，孕婦子癇前期血清sEng、sFlt-1 水平顯著高于正常妊娠患者， 與病情嚴(yán)重程度呈相關(guān)，sEng 與sFlt-1 對子癇前期患者發(fā)的病情進(jìn)展具有協(xié)同作用， 檢測孕期兩指標(biāo)水平對子癇前期的早期診斷和預(yù)測病情進(jìn)展具有重要意義。