任妹，黃永建，李鳳中，王小明

（萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院檢驗科，江西 萍鄉(xiāng) 337000）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種臨床常見、多發(fā)、慢性多系統(tǒng)性自身免疫疾病。其原因未明，以女性多發(fā)，男女患病比例約1:2～3。其典型的特點為持續(xù)性滑膜炎導(dǎo)致軟骨、 肌腱和關(guān)節(jié)的破壞。RA 的自然病程規(guī)律在各個患者不一，約有15%在1～2 年就進展到關(guān)節(jié)和骨的明顯破壞，最終可發(fā)展為關(guān)節(jié)畸形，甚至致殘，嚴重威脅人類的健康，所以早期診斷至關(guān)重要。RA 患者血清中可出現(xiàn)類風(fēng)濕因子(Rheumatoid factor，RF)及抗環(huán)瓜 氨 酸肽(Cyclic citrullinated peptide，CCP)抗 體 等多種自身抗體，2010 年ACR 和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)提出的RA 分類標準和評分系統(tǒng)，將抗CC P 抗體作為一種重要血清學(xué)指標列入診斷標準[1]，2012 年被列入早期RA 的分類標準，在計分法中占最高分值[2]，臨床價值明顯優(yōu)于1987 年ACR 分類標準。 本研究旨在探討血清RF、抗 CCP 抗體聯(lián)合檢測在 RA 患者早期診斷中的應(yīng)用價值， 報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2015 年 1 月至 2018 年 12 月在萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治初次住院的RA 患者 118 例，其中男 39 例，女 79 例，年齡 15～84歲，平均年齡 56.54±11.3 歲。 診斷標準：符合 2010年美國風(fēng)濕病協(xié)會制訂的診斷標準[3]。 納入標準：病程≤1 年；排除標準：⑴有嚴重心腦血管；⑵肝腎疾病和其他自身免疫性疾??；⑶病程＞1 年。選取該科收治的其它結(jié)締組織病患者108 例為非RA 組做為疾病對照組，其中男25 例，女83 例，年齡12～79 歲，平均年齡49.9±13.51 歲，包括混合型結(jié)締組織病29 例，干燥綜合征24 例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡16例，皮肌炎12 例，系統(tǒng)性硬化癥10 例，貝赫切特綜合征8 例，雷諾病5 例，硬皮病4 例，均符合相關(guān)疾病診斷標準。 選取同期健康體檢人群110 例為健康對照組，其中男35 例，女75 例，年齡20～80歲，平均49.0±12.8 歲，3 組之間年齡及性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 抗CCP 抗體采用酶聯(lián)免疫法檢測，根據(jù)標準曲線濃度求血清中抗體的濃度。 試劑盒由上?？菩律锛夹g(shù)有限公司生產(chǎn)， 抗CCP 抗體＞25RU/ml 判斷為陽性。 RF 由貝克曼全自動特定蛋白分析儀進行檢測，采用免疫散射比濁法，檢測試劑均為儀器配套試劑，RF 檢測濃度＞20 IU/ml 判斷為陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS21.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，非正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù))表示[M(P25，P75)]，采用獨立樣本 Mann-Whitney 檢驗；計數(shù)資料用百分比表示，進行χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 建立受試者工作特征（ROC）曲線，比較抗CCP 抗體和RF 診斷早期RA 的能力。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者血清 RF 、抗CCP 抗體水平及陽性率比較 抗 CCP 抗體在 RA 組、非 RA 組、健康對照組濃度分別為：155.66RU/ml、12.75RU/ml、8.14RU/ml，陽性率分別為 79.66 %、12.04%、1.82%； RF 在RA 組、非RA 組、健康對照組濃度分別為：310.39 IU/ml、41.69IU/ml、21.89IU/ml， 陽 性 率 在 分 別 為80.51%、28.70%、7.27%，RA 組 RF、抗 CCP 抗體濃度和陽性率均高于非RA 組及健康對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；非 RF 組 RF 水平及陽性率高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)，非RF 組抗CCP 抗體水平高于健康對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而陽性率高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。 見表1、2、3。

表1 3 組患抗 CCP 抗體、RF 水平比較 M(P25，P75)

表2 3 組患者RF、抗CCP 抗體陽性率比較(%)

2.2 抗 CCP 抗體和 RF 診斷早期 RA 的 ROC 曲線及曲線下面積 抗CCP 抗體和RF 的ROC 曲線下面積分別為0.884 和0.848，以0.5 做為參考分界值，兩種標志物曲線下面積均大于0.7，此兩種檢測指標對RA 診斷有一定準確性，抗CCP 抗體優(yōu)于RF。在診斷截點抗CCP 抗體診斷RA 的敏感性、特異性分別為:79.66%、93.42%，RF 診斷 RA 的敏感性、特異性80.51%、82.11%，特異性差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3、圖1。

表3 抗CCP 抗體和RF 診斷RA 的ROC 曲線及曲線下面積

圖1 抗CCP 抗體和RF 診斷RA 的ROC 曲線

2.3 抗CCP 抗體和RF 聯(lián)合檢測診斷早期RA 價值分析 采取聯(lián)合檢測，把兩者同時陽性定義為陽性，特異性(94.73%)和陽性預(yù)測值(87.5%)高于RF，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），敏感性(71.19%)與陰性預(yù)測值(85.83%)低于RF，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。如果其中只有一項出現(xiàn)陽性定義為陽性，敏感性(88.98%)與陰性預(yù)測值(93.08%)高于抗CCP抗體，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但特異性(80.27%)和陽性預(yù)測值(70.95%)低于抗CCP 抗體，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表4。

表4 抗CCP 抗體和RF 聯(lián)合檢測診斷RA 價值分析

3 討論

RA 是一種以慢性、進行性、侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性疾病。 臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能下降，病變呈持續(xù)、反復(fù)發(fā)作過程。其病因尚不明確，可能與感染因子、遺傳、內(nèi)分泌、環(huán)境等相關(guān)。 在西方國家大概1%[4]，在我國患病率已達到0.32%～0.36%[5]，是造成我國人群勞動力喪失和致殘的主要病因之一。 RA 常以緩慢而隱匿的方式起病，早期缺乏典型的臨床癥狀體征、影像學(xué)表現(xiàn)，而符合診斷指標者通常已有關(guān)節(jié)損傷，實驗室檢查特是別抗CCP 抗體和RF 檢測在早期診斷中有著重要的意義。

RF 是一種以變性IgG 為靶抗原的自身抗體，無種屬特異性。 可分為 IgM、IgG、IgA 等多種 Ig 類型，其中IgM 型最為常見，也是常規(guī)檢測的類型，可見于70%患者的血清中，RF 是1987 年ACR 關(guān)于RA 分類標準中的唯一血清學(xué)指標， 其敏感性雖然較高，但特異性卻較差。 在RA 以外的其他自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、 干燥綜合征等患者，抑或其他非自身免疫性疾病如腫瘤等疾病血清中也存在一定的陽性率[6]。 因此單獨用RF 診斷存在一定的漏診率，對于疾病早期診斷有一定困難。RF雖在RA 診斷中特異性不佳，卻與疾病的嚴重程度及預(yù)后相關(guān)，是重要的預(yù)后評估因子[7]。 本研究顯示，RF 在 RA 組中的陽性率高于非 RA 組， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，非RA 組RF 陽性率高于正常對照組， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義， RF 診斷RA 的靈敏度、特異性一般，陰性預(yù)測值善可，陽性預(yù)測值較差，28.7%非RA 患者及7.27%健康體檢人群中出現(xiàn)了陽性，因此，RF 陽性時，應(yīng)結(jié)合臨床全面考慮，對其意義作出綜合分析，同時，很多早期 RA 患者體內(nèi)并不出現(xiàn) RF 的升高，因此也會出現(xiàn)漏診[8]，所以RF 在RA 的診斷中有一定的局限性，不能把RF 作為RA 獨立的血清學(xué)指標。

抗CCP 抗體是以合成的環(huán)瓜氨酸肽為抗原的自身抗體，它是由RA 患者的B 淋巴細胞自發(fā)泌，其它疾病患者和正常人群并不自發(fā)分泌抗CCP 抗體，因此對RA 診斷有著較高的特異性。 抗CCP 抗體檢測最初是直線性瓜氨酸肽片段，因其不能吸附于聚苯乙烯反應(yīng)板，后被荷蘭學(xué)者Schellekens 將兩個絲氨酸替換成半胱氨酸，形成環(huán)瓜氨酸肽，2000年Schellekens 又根據(jù)聚角蛋白微絲蛋白的cDNA序列，合成由21 個氨基酸的環(huán)瓜氨酸肽，用其檢測環(huán)瓜氨酸肽抗體，其敏感性和特異性得到極大提高[9]?？笴CP 抗體檢測對RA 的診斷特別是早期診斷有較高的特異性，與RA 的活動性相關(guān)，且CCP抗體陽性患者比抗體陰性患者易發(fā)展成為影像學(xué)能檢測到的骨損害， 抗CCP 抗體濃度與患者關(guān)節(jié)侵蝕及預(yù)后的正相關(guān)已有文獻報道[10，11]。 胡凱[12]等報道，RF、 抗 CCP 抗體在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷中靈敏度分別為78.7%、77.3%，特異度為77.8%、92.2%，陽性預(yù)測值 85.5%、94.3%，陰性預(yù)測值 68.6%、70.9%。 R 本研究 F 及抗 CCP 抗體對 RA 診斷的靈敏度、 特異性、 陰性預(yù)測值均高于胡凱報道的結(jié)果。 本研究顯示，抗CCP 抗體在早期RA 中的陽性率略低于RF， 但在非RA 組及健康體檢人群明顯降低。 抗CCP 抗體診斷RA 除靈敏度與RF 相似，特異性、陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值都得到了提高，其中特異性和陽性預(yù)測值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 本研究顯示抗CCP 抗體和RF 在診斷早期RA 的ROC曲線下面積分別為0.884 和0.848，在診斷早期RA，抗CCP 抗體診斷價值優(yōu)于RF。

聯(lián)合檢測抗CCP 抗體、RF，并聯(lián)檢測策略，可提高特異性和陽性預(yù)測值，但減低了敏感性和陰性預(yù)測值，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；串聯(lián)檢測策略，使敏感性得到提高，但降低了特異性和陽性預(yù)測值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，無論何種聯(lián)合策略，雖無絕對的優(yōu)勢，但有相對優(yōu)勢，醫(yī)師可根據(jù)不同需求采取判斷的策略。

總之，在早期RA 的實驗室診斷中，單獨檢測抗CCP 抗體具有較好特異性及陰、陽性預(yù)測值，診斷效率優(yōu)于RF，是較好的預(yù)測因子。但在條件允許的情況下，建議進行聯(lián)合檢測，對高度可疑患者可采用串聯(lián)檢測策略提高診斷的靈敏度，以減低疾病的漏診率，而在鑒別診斷及排它性診斷中，可用并聯(lián)檢測策略提高特異性，以降低誤診率，綜合評估分析，而使診斷效率達到最優(yōu)化。