沈德新 李登攀 秦臻 岳瑋 屈俊 初霞

[摘要] 目的 觀察皰疹膏皮膚用藥的安全性。 方法 選用健康成年新西蘭兔8只，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為完整皮膚組和破損皮膚組，每組4只，采用同體左右對照法分組涂布皰疹膏和皰疹膏基質(zhì)（每只0.5 g）進(jìn)行皮膚刺激試驗，14 d后對給藥皮膚進(jìn)行組織病理學(xué)檢查;選用健康成年豚鼠40只，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為皰疹膏組、基質(zhì)組、二硝基氯苯組，皰疹膏組20只，其余組各10只，分組涂布皰疹膏（每只0.2 g）、皰疹膏基質(zhì)（每只0.2 g）、2，4-二硝基氯苯（每只0.2 mL）進(jìn)行皮膚致敏試驗，2個試驗均以紅斑和水腫情況為評價指標(biāo);選用新西蘭兔24只，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為皰疹膏組、基質(zhì)組、空白對照組，每組8只，分組涂布10 g/kg、2 g/kg、2 mL/kg的皰疹膏、皰疹膏基質(zhì)、生理鹽水進(jìn)行皮膚急性毒性試驗，觀察各組新西蘭兔14 d內(nèi)體質(zhì)量變化、中毒反應(yīng)及死亡情況。給藥后第14天，對全部新西蘭兔進(jìn)行大體解剖，如有毒性反應(yīng)和大體剖檢異常，則進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。 結(jié)果 皰疹膏對新西蘭兔完整皮膚和破損皮膚均無刺激作用，皮膚組織病理學(xué)檢查正常;皰疹膏對豚鼠無皮膚過敏反應(yīng)，致敏強(qiáng)度評分均為0;對新西蘭兔未見急性毒性反應(yīng)，解剖后組織器官未見明顯異常，體重增長符合生長規(guī)律。皰疹膏組與空白對照組比較，新西蘭兔體重差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 皰疹膏無皮膚刺激性、過敏性、急性毒性，局部皮膚用藥安全性良好，可以應(yīng)用于臨床。

[關(guān)鍵詞] 皰疹膏;皮膚刺激性;過敏性;急性毒性試驗;安全性

[中圖分類號] R285? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）09（a）-0024-05

[Abstract] Objective To observe the safety of skin medication of herpes ointment. Methods Eight healthy adult New Zealand rabbits were selected and divided into intact skin group and damaged skin group by random number table method， four rabbits in each group. The skin irritation test was carried out by coating herpes ointment and herpes ointment matrix （0.5 g each） with the homologous control method， and the skin was administered for histopathological examination 14 days later. Forty healthy adult guinea pigs were selected and divided into herpes ointment group， matrix group， dinitrochlorobenzene group by random number table method， twenty in herpes ointment group and ten in other groups. The skin sensitization test was carried out by coating herpes ointment （0.2 g each）， herpes ointment matrix （0.2 g each）， and 2，4-dinitrochlorobenzene （0.2 mL each）. Erythema and edema were used as evaluation indexes in two tests. Twenty-four New Zealand rabbits were selected and divided into herpes ointment group， matrix group and blank control group by random number table method. Each group had eight rabbits. Acute skin toxicity tests were carried out on New Zealand rabbits coated with 10 g/kg， 2 g/kg， 2 mL/kg herpes ointment， herpes ointment matrix and normal saline in groups， and the changes of body mass， toxic reaction and death of rabbit in each group were observed within 14 days. On the 14th day after dosing， general anatomy was performed on all New Zealand rabbits， and histopathological examination was performed if there were any toxic reactions and general anatomy abnormalities. Results Herpes ointment had no irritating effect on intact and damaged skin of New Zealand rabbits， and the histopathological examination of skin was normal. Herpes ointment had no skin allergic reaction to guinea pigs， and the sensitization intensity score was 0; there was no acute toxicity reaction to New Zealand rabbits， no obvious abnormalities were found in tissues and organs after dissection， body weight growth was consistent with the growth law. Compared with the blank control group， there was no significant difference in the weight of New Zealand rabbits of the herpes ointment group （P > 0.05）. Conclusion Herpes ointment has no skin irritation， allergy， or acute toxicity. The topical skin medication is safe and can be used for clinical applications.

[Key words] Herpes ointment; Skin irritation; Allergy; Acute toxicity; Safety

皰疹膏是解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八八醫(yī)院（以下簡稱“我院”）根據(jù)民間驗方，結(jié)合多年治療帶狀皰疹的臨床經(jīng)驗研制出的一種外用制劑，具有清熱解毒，解毒療瘡的功效，臨床主要以外涂透皮給藥治療帶狀皰疹。皰疹膏可經(jīng)皮膚直接吸收進(jìn)入患處，抑制水痘-帶狀皰疹病毒復(fù)制，緩解疼痛，減輕炎性滲出，促進(jìn)皰疹愈合，是一種理想的治療帶狀皰疹外用劑。為評估其安全性，依據(jù)中華人民共和國國家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)（GBZ）[1]，進(jìn)行了皰疹膏皮膚刺激性、過敏性和急性毒性試驗，并對該藥進(jìn)行客觀評價，為臨床使用提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器

皰疹膏、皰疹膏基質(zhì)為我院制劑室試制，批號20200310，規(guī)格：30 g/盒，濃度0.2 g/g（每克含生藥0.2 g）;陽性致敏藥物：2，4-二硝基氯苯，日本東京化成工業(yè)株式會社，批號WT6CA-QB;Sartorius電子天平，型號：BT125D，精度：0.01 mg，賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司。

1.2 實驗動物

健康10～14周齡新西蘭兔32只，體重2～3 kg;8～12周齡白色豚鼠40只，體重250～300 g;實驗動物均為清潔級，雌雄各半，雌性無孕，購自西安益豐達(dá)生物科技有限公司動物中心，實驗動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（陜）2017-002。動物實驗室符合國家相應(yīng)規(guī)定，實驗期間將動物置于恒溫、恒濕動物房，實驗室分籠喂養(yǎng)，自由進(jìn)食、飲水，適應(yīng)環(huán)境3 d后方可進(jìn)行實驗。本試驗經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，符合《實驗動物福利倫理審查指南》[2]要求，盡量減少使用的動物數(shù)量和可能遇到的任何痛苦。

1.3 方法

1.3.1 皮膚刺激性試驗

取符合要求的健康成年新西蘭兔8只，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，即完整皮膚組和損傷皮膚組，每組4只，采用同體左右側(cè)自身比較法。實驗前24 h將新西蘭兔背部兩側(cè)脫毛，范圍為4 cm×4 cm，去毛區(qū)皮膚無損傷者留作完整皮膚試驗;去毛區(qū)皮膚用刀片作多處“#”字形劃破至滲血為度，留作損傷皮膚試驗。左側(cè)正常皮膚及破損皮膚脫毛區(qū)均涂以0.5 g皰疹膏基質(zhì)作為空白對照，右側(cè)均涂以受試藥物皰疹膏0.5 g，用1層紗布和一層蠟紙覆蓋，再用無紡布空貼及無刺激性膠布加以固定。4 h后去除覆蓋物，用溫水清除殘留受試樣品。每天同一方法，同一時間給藥1次，持續(xù)給藥7 d。在每次去除受試物后1 h及再次涂敷前觀察、記錄皮膚是否有紅斑、水腫、出血點等情況及其發(fā)生和消退時間。末次貼敷后，在去除受試物后1、24 h，2、3、4、5、6、7 d觀察并記錄受試部位有無紅斑和水腫，并依據(jù)《GBZ/T240.6-2011化學(xué)品毒理學(xué)評價程序和試驗方法 第6部分：急性皮膚刺激性/腐蝕性試驗》[3]皮膚刺激反應(yīng)實驗評分標(biāo)準(zhǔn)計算反應(yīng)積分并分級，第14天實驗結(jié)束后，作受藥部位皮膚組織病理學(xué)檢查。

皮膚刺激反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)[3]：無紅斑記0分，輕度紅斑（勉強(qiáng)可見）記1分，中度紅斑（明顯可見）記2分，重度紅斑記3分，紫紅色紅斑到輕度焦痂記4分;無水腫記0分，輕度水腫（勉強(qiáng)可見）記1分，中度水腫（明顯隆起）記2分，重度水腫（皮膚隆起1 mm，輪廓清楚）記3分，嚴(yán)重水腫（皮膚隆起1 mm以上并有擴(kuò)大）記4分。皮膚刺激反應(yīng)評分均值=（紅斑和焦痂總分+水腫總分）/實驗動物總數(shù)，每組的評分以不同觀察時間的最高值計。皮膚刺激強(qiáng)度分級標(biāo)準(zhǔn)[3]：評分<0.5，無刺激性;評分0.5～<2.0，輕度刺激性;評分2.0～6.0，中度刺激性;評分>6.0，強(qiáng)刺激性。

1.3.2 主動皮膚過敏試驗

取符合要求的豚鼠40只，雌雄各半，試驗前24 h將其背部左側(cè)去毛，去毛范圍為3 cm×3 cm。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為三組，即基質(zhì)組、皰疹膏組、二硝基氯苯組，皰疹膏組20只，其余組各10只。

1.3.2.1 皮膚致敏接觸? 分別在相應(yīng)組別的豚鼠的左側(cè)脫毛區(qū)均勻涂布皰疹膏基質(zhì)（0.2 g/只）、皰疹膏（0.2 g/只）、1% 2，4-二硝基氯苯溶液（0.2 mL/只），6 h后，移去敷貼物，溫水洗去受試樣品，觀察皮膚紅斑和水腫情況。第7、14天各組豚鼠采用同樣的方法重復(fù)接觸致敏。

1.3.2.2 皮膚激發(fā)接觸? 末次致敏接觸后14 d，用與致敏接觸相同的方法，將皰疹膏基質(zhì)（0.2 g/只）、皰疹膏（0.2 g/只）、0.1% 2，4-二硝基氯苯溶液（0.2 mL/只），分別涂在相應(yīng)組別的豚鼠右側(cè)背部3 cm×3 cm的脫毛區(qū)（試驗前24 h去毛），6 h后去除受試樣品，清洗方法同前。在0、24、48、72 h分別觀察和記錄皮膚紅斑和水腫情況，同時觀察動物是否出現(xiàn)哮喘、站立不穩(wěn)和休克等嚴(yán)重全身過敏反應(yīng)。根據(jù)紅斑和水腫情況計算反應(yīng)積分并分級，具體評分標(biāo)準(zhǔn)同“1.3.1”項。每組的致敏反應(yīng)積分=（紅斑和焦痂形成總分+水腫形成總分）/動物總數(shù)。當(dāng)受試樣品組豚鼠皮膚反應(yīng)積分≥2時，判為皮膚致敏反應(yīng)陽性，并計算致敏率及致敏強(qiáng)度。致敏率=發(fā)生過敏反應(yīng)動物數(shù)/動物總數(shù)×100%。致敏強(qiáng)度：致敏率<9%，Ⅰ級致敏度，弱致敏性;9%～28%，Ⅱ級致敏度，輕度致敏性;29%～64%，Ⅲ級致敏度，中度致敏性;65%～80%，Ⅳ級致敏度，強(qiáng)致敏性;≥81%，Ⅴ級致敏性，極強(qiáng)致敏性;其中Ⅰ級致敏度無意義，實際使用中無致敏危險[4]。

1.3.3 局部皮膚急性毒性試驗

取符合要求的新西蘭兔24只，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為三組，分別為空白對照組、基質(zhì)組、皰疹膏組，每組8只。給藥前24 h同前法備皮，去毛面積相當(dāng)于體表面積的10%左右，約150 cm2。依據(jù)《GBZ/T240.3-2011化學(xué)品毒理學(xué)評價程序和試驗方法 第3部分：急性經(jīng)皮毒性試驗》[5]中規(guī)定，受試樣品劑量達(dá)到2 g/kg仍不出現(xiàn)實驗動物死亡時，則不需要再進(jìn)行更高劑量試驗，為實際無毒級。以此標(biāo)準(zhǔn)，皰疹膏的濃度為0.2 g/g，新西蘭兔需要的最大生藥劑量=2 g/kg，那么，新西蘭兔需要的皰疹膏最大劑量=2 g/kg×1g÷0.2 g=10g/kg。采用24 h內(nèi)2次給藥方式，每次皰疹膏以最大劑量10 g/kg，基質(zhì)2 g/kg，生理鹽水2 mL/kg 均勻涂抹在相應(yīng)組別的受試皮膚區(qū)，24 h取下固定物和覆蓋物，用溫水洗去皮膚上的殘留受試樣品。觀察1、24、48、72 h直至14 d動物的行為活動，體征，用藥部位皮膚反應(yīng)，進(jìn)食排泄，眼和黏膜變化，呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)變化，四肢活動及其他的中毒表現(xiàn)，觀察動物死亡情況。并在給藥前、給藥后第4、7、10、14天，對新西蘭兔體重進(jìn)行檢測，統(tǒng)計分析皰疹膏對體重有無影響。試驗結(jié)束后將全部新西蘭兔靜脈注射丙泊芬（1.5 mL/kg）麻醉后進(jìn)行大體解剖學(xué)檢查，如有毒性反應(yīng)或剖檢臟器出現(xiàn)異常，則進(jìn)行病理學(xué)檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，重復(fù)測量資料數(shù)據(jù)組間總體比較采用重復(fù)測量方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，組內(nèi)各時間點之間的比較采用Bonferroni法。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 皮膚刺激性試驗結(jié)果

皰疹膏及基質(zhì)對完整皮膚的刺激性各組評分均為“0”;對破損皮膚，皰疹膏組及基質(zhì)組在1、24 h平均反應(yīng)分值雖有輕微增加，但2 d內(nèi)均恢復(fù)正常，兩組評分均值均< 0.5。見表1。

2.2 主動皮膚過敏試驗結(jié)果

經(jīng)過72 h的觀察，基質(zhì)組及皰疹膏組均未見過敏反應(yīng)，皮膚均光滑，未見紅斑、鱗屑、水腫及焦痂。二硝基氯苯組所有豚鼠均出現(xiàn)不同程度的紅斑、厚層鱗屑、水腫或焦痂，并且大多有皮損出現(xiàn)，表現(xiàn)出極強(qiáng)的致敏性，致敏率為100%。見表2、圖1。

2.3 局部皮膚給藥急性毒性試驗

皰疹膏最大耐受量皮膚給藥急性毒性試驗中，各組新西蘭兔一般狀態(tài)良好，其行為、外觀、飲食、對刺激的反應(yīng)、分泌物、排泄物等均未見明顯異常。各組新西蘭兔亦未出現(xiàn)全身中毒表現(xiàn)和死亡情況，給藥后第14天對全部新西蘭兔進(jìn)行解剖，經(jīng)肉眼觀察未見明顯組織、器官異常，亦未見明顯毒理性反應(yīng)改變。經(jīng)重復(fù)測量方差分析，時間點比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），組間比較及交互作用差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。提示三組新西蘭兔體重總體及各測量時間點體重比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但三組體重隨時間穩(wěn)定增長。進(jìn)一步兩兩比較，組內(nèi)比較：與本組第0天比較，第7、10、14天三組體重明顯增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），且第14天體重高于第7天，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;組間比較：三組同期各時間點兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P > 0.05）。見表3。

2.4 皮膚組織病理學(xué)結(jié)果

除損傷皮膚組表皮可見機(jī)械損傷舊痕外，其余各組表皮完整，顆粒層、棘層厚度正常，皮脂腺、毛囊及毛發(fā)結(jié)構(gòu)正常，皮下未見顯著的炎癥細(xì)胞浸潤和組織充血、出血、水腫、變性、壞死等病理性改變。見圖2。

3 討論

帶狀皰疹是一種常見的皮膚疾病[6-9]，好發(fā)于成人[10-12]，主要由水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）引起[13-15]。當(dāng)細(xì)胞免疫因衰老、免疫抑制障礙或藥物治療而降低時，帶狀皰疹的發(fā)生率增加[16-19]。帶狀皰疹可導(dǎo)致患者疼痛劇烈，寢食難安[20-23]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[24-28]。為快速緩解帶狀皰疹患者疼痛，短期促使皰疹痊愈，我院制劑中心開發(fā)研制出用于治療帶狀皰疹的外涂制劑皰疹膏。為盡快實現(xiàn)臨床推廣應(yīng)用，需對皰疹膏的安全性進(jìn)行評估。

依據(jù)GBZ[1]的相關(guān)要求及標(biāo)準(zhǔn)選取新西蘭兔進(jìn)行皮膚刺激性實驗。經(jīng)觀察，完整皮膚組涂皰疹膏后局部皮膚于清除受試物后1、24 h，2、3、4、5、6、7 d的8個時間段里，均未見紅斑或水腫出現(xiàn)，皮膚形態(tài)與基質(zhì)組一樣，兩組的平均反應(yīng)刺激強(qiáng)度分值均為0;損傷皮膚皰疹膏組及基質(zhì)組局部皮膚于清除受試物后1、24 h，均有1個皮膚出現(xiàn)免強(qiáng)可見的紅斑，2 d內(nèi)均恢復(fù)正常，兩組平均反應(yīng)刺激強(qiáng)度分值均< 0.5，其余組別除了刀片劃傷正常皮膚后出現(xiàn)的暗紅色結(jié)痂外，均未見紅斑或水腫出現(xiàn)。根據(jù)GBZ皮膚刺激強(qiáng)度分級標(biāo)準(zhǔn)[4]：評分< 0.5，無刺激性。局部皮膚病理學(xué)檢查結(jié)果正常。以上結(jié)果提示皰疹膏與皰疹膏基質(zhì)均對正常皮膚和破損皮膚無刺激性。

在致敏性試驗中，陽性對照二硝基氯苯組全部豚鼠均出現(xiàn)不同程度的紅斑、厚層鱗屑、水腫或焦痂，并且大多有皮損出現(xiàn)。由于致敏率=發(fā)生過敏反應(yīng)動物數(shù)/動物總數(shù)×100%，所以，二硝基氯苯組的致敏率為100%;根據(jù)致敏強(qiáng)度分級標(biāo)準(zhǔn)[4]：當(dāng)致敏率≥81%時，其致敏強(qiáng)度為Ⅴ級，為極強(qiáng)致敏性。而皰疹膏組及基質(zhì)組豚鼠皮膚完整、光滑，無紅斑、鱗屑、水腫及焦痂，致敏率為0，結(jié)果提示皰疹膏及基質(zhì)對皮膚無致敏性。

在局部給藥急性毒性試驗中，為保證足夠的受試劑量，皰疹膏僅以最大給藥量2 g生藥/kg體重進(jìn)行試驗測定，給藥后1、24、48、72 h及第14天各組新西蘭兔一般狀態(tài)良好，其行為、外觀、飲食、對刺激的反應(yīng)、分泌物、排泄物等未見明顯異常;皮膚未見紅斑、水腫;經(jīng)重復(fù)測量方差分析，時間點比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），組間比較及交互作用差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。提示三組新西蘭兔體重總體比較及各測量時間點體重比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但三組體重隨時間穩(wěn)定增長。各組新西蘭兔亦未出現(xiàn)全身中毒表現(xiàn)和死亡情況;各重要臟器未見明顯病理性損傷及毒理性反應(yīng)改變，提示皰疹膏皮膚急性毒性試驗是安全的，無明顯的急性毒性。

本試驗結(jié)果顯示，皰疹膏皮膚給藥無顯著毒性反應(yīng)、無皮膚刺激性、無過敏性，安全性較高，符合外用制劑的安全性要求，可以進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究和推廣。

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（收稿日期：2020-06-01）