呂芳 范吉輝 紀楊

膜性腎病(membranous Nephrology，MN)近年來逐漸成為引起成年人腎病綜合征的最常見原因[1]，確診有賴于腎活檢，病理特征主要是腎小球上皮細胞下免疫復合物沉積和基底膜增厚[2]。占腎病綜合征的20%～30%，中老年人占比更高[3]。Xu等[4]對2004～2014年腎小球疾病譜的分析，膜性腎病占所有腎小球疾病的比例已由2004年的12.2%上升至24.9%。膜性腎病又根據有無繼發(fā)因素分為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)和繼發(fā)性膜性腎病。特發(fā)性膜性腎病約占總膜性腎病75%[3]。具體原因不明，通常以蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥、水腫為主要臨床表現。目前無特效的治療，主要以控制尿蛋白、延緩慢性腎臟病進展為主要目的。特發(fā)性膜性腎病血清標志物抗磷脂酶A2受體抗體(phospholipase A2 receptor antibody，PLA2R-Ab)見于大約70%成人特發(fā)性膜性腎病。有研究表明特發(fā)性膜性腎病患者PLA2R抗體陽性率在70%～80%[5,6]。百令膠囊為發(fā)酵冬蟲夏草菌粉，由中華被毛孢經液體深層發(fā)酵所得菌絲體的干燥粉末制成的膠囊。百令膠囊具有改善和保護腎功能作用[7]。對于特發(fā)性膜性腎病治療，目前指南推薦主要以激素聯合細胞毒藥物。長時間應用這兩類藥，易導致患者抵抗力差，從而繼發(fā)感染，且臨床效果欠佳。本研究在特發(fā)性膜性腎病常規(guī)治療基礎上加用百令膠囊，探討其對特發(fā)性膜性腎病指標血清、白蛋白(Alb)、C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、以及24 h尿蛋白定量水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年6月在我院住院經腎活檢確診膜性腎病患者40例，排除不能使用激素、細胞毒藥物等常規(guī)治療藥物以及不符合百令膠囊治療中醫(yī)證型患者。患者按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組20 例。對照組：男14例，女6例；年齡17～73歲，中位年齡(40.15±17.11)歲；中位病程(3.45±1.79)個月。觀察組：男16例，女4例；年齡20～76歲，中位年齡(44.45±19.04)歲；中位病程(4±1.86)個月。2組患者性別比、年齡、病程差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 標準

1．2．1 納入標準:①患者經腎活檢明確診斷為特發(fā)性膜性腎?。虎诮?個月內未接受過免疫抑制劑、細胞毒藥物等治療；③腎功能正常者；④中醫(yī)辨證符合“肺腎兩虛”證型。

1．2．2 排除標準:①糖尿病、心腦血管疾病者；②惡性腫瘤病史患者；③腎功能異常者；④繼發(fā)性膜性腎病患者，包括人類獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、肝炎病毒感染、干燥綜合征，其他藥物或毒物等引起者；⑤病理診斷為其他病理類型的腎小球疾病患者；⑥妊娠、正在哺乳期的女性；⑦嚴重感染、結締組織病患者。

1.2.3 診斷標準：臨床排除繼發(fā)性膜性腎病因素，所有患者均經腎活檢，根據腎臟病理光鏡、免疫熒光及電鏡明確診斷為膜性腎病。病理學必要條件是電子顯微鏡證實存在上皮下免疫復合物沉積物[8]。

1.3 方法 (1)對照組患者給予潑尼松(浙江仙琚制藥)+環(huán)磷酰胺(江蘇盛迪醫(yī)藥)治療,即潑尼松1 mg·kg-1·d-1，最大劑量不超過60 mg/d，環(huán)磷酰胺(0.8～1 g/次，1次/月)治療,足量激素治療8周后開始規(guī)律減量(每2周原劑量10%)，環(huán)磷酰胺累計7～8 g后停用。觀察組患者在對照組基礎上聯合百令膠囊(杭州中美華東制藥)治療，2.0 g/ 次，3 次/d，口服。(2)收集患者治療前、治療3個月后血清標本及24 h尿液標本。血清標本于早晨采集空腹靜脈血4 ml,3 500 r/min低溫離心15 min,分離血清,置于-75℃冰箱中冷凍保存?zhèn)溆?。采用本院全自動生化儀檢測血清白蛋白、CRP及24 h尿蛋白定量。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清抗磷脂酶A2受體抗體(標本送檢合肥金域醫(yī)學檢驗實驗室有限公司)。

1.4 觀察指標 治療3個月后觀察2組治療前后PLA2R-Ab、血清ALb、CRP、24 h尿蛋白定量等指標。觀察2組感染并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結果

2.1 2組患者PLA2R-Ab比較 2組患者PLA2R-Ab均較治療前明顯下降，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者PLA2R-Ab比較

2.2 2組患者血清ALb比較 觀察組患者血ALb優(yōu)于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清ALb比較

2.3 2組患者CRP比較 觀察組患者CRP優(yōu)于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者CRP比較

2.4 2組患者24 h尿蛋白定量比較 觀察組24 h尿蛋白定量優(yōu)于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者24 h尿蛋白定量比較

2.5 2組患者感染并發(fā)癥發(fā)生情況比較 觀察組發(fā)生上呼吸道感染1例，總感染發(fā)生率為5.0%；對照組發(fā)生上呼吸道感染4例，肺部感染2例，泌尿道感染1例，總感染發(fā)生率為 35.0%；觀察組感染并發(fā)癥發(fā)生率少于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者感染并發(fā)癥發(fā)生情況比較 n=20,例(%)

3 討論

特發(fā)性膜性腎病是一種免疫介導、常見的腎小球疾病，與T 淋巴細胞代謝功能紊亂有密切聯系[9]。約50%特發(fā)性膜性腎病患者有持續(xù)大量蛋白尿，并最終發(fā)展為終末期腎臟病(ESRD)；其中30%～40%的患者存在持續(xù)腎病綜合征狀態(tài)，可能在10年左右發(fā)展為ESRD[10]，Muirhead[11]的研究認為，在治療特發(fā)性膜性腎病腎病綜合征方面，單純應用糖皮質激素與單純對癥治療相比，無論完全緩解率還是腎臟存活率都沒有顯著優(yōu)勢，單用糖皮質激素治療無效。2012年KDIG0指出，激素聯合烷化劑可作為特發(fā)性膜性腎病患者表現腎病綜合征的初始治療方案，或者根據患者實際情況，使用激素聯合調磷酸酶抑制劑來進行治療[12]。然而，長期使用激素聯合烷化劑會導致機體免疫功能更加紊亂。

研究顯示，百令膠囊其主要活性成分為腺苷，能提高細胞免疫功能，對T淋巴細胞、B淋巴細胞及自然殺傷(NK)細胞都有刺激活化作用，是一種作用較廣的免疫增強劑，同時對淋巴細胞轉化有一定的作用，故具有雙向免疫調節(jié)作用[13]。研究表明百令膠囊在改善腎臟微循環(huán)及減輕尿蛋白等方面具有良好效果，并且在聯合西藥治療腎臟疾病過程中可以減少相關并發(fā)癥的發(fā)生，已被大范圍用于腎臟疾病的保護性治療[14,15]。目前，百令膠囊聯合ACEI/ARB治療糖尿病腎病及IgA腎病[16,17]，聯合他克莫司治療狼瘡腎炎[18]等方面已經取得良好療效。特發(fā)性膜性腎病中醫(yī)無對應病名，根據其水腫臨床表現，辨病屬于“水腫”范疇，病位多在肺脾腎，病機為本虛標實。百令膠囊具有補肺腎，益精氣之功效，適用于膜性腎病中醫(yī)證型符合“肺腎兩虛”的患者，可調節(jié)免疫，符合中醫(yī) “正氣存內，邪不可干”的防治理論。

本研究結果提示，治療3個月后觀察組患者血清ALb、CRP、24 h尿蛋白定量均優(yōu)于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組患者呼吸道感染、泌尿道感染等感染并發(fā)癥發(fā)生明顯低于對照組(P<0.05)。同時觀察組PLA2R-Ab明顯下降，但受限于病例數較少等因素，百令膠囊對于磷脂酶A2受體抗體的具體影響仍有待于進一步深入觀察研究。

綜上所述，百令膠囊能夠提高特發(fā)性膜性腎病患者血白蛋白水平，減少24 h尿蛋白定量，降低CRP，減少感染等并發(fā)癥發(fā)生，并且在一定程度上降低特發(fā)性膜性腎病的標志物PLA2R-Ab，從而改善腎功能，提高臨床療效，提高遠期生存率，值得臨床推廣。