孟彥麗 董自平 李哲敏 胡潔 宋海紅 宋建亭 李濱

隨著現(xiàn)代化生活中不可避免的出現(xiàn)交通意外、外傷、乃至地區(qū)戰(zhàn)爭(zhēng)沖突等因素,導(dǎo)致創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury,TBI)發(fā)生率居高不下。TBI是指由鈍性、穿透性、加速或減速力源性導(dǎo)致的顱腦損傷，除其作為全球40歲以下人群致死的主要因素之外，還表現(xiàn)出意識(shí)水平下降、意識(shí)不清、記憶力減退或遺忘及其他神經(jīng)心理異常等癥狀[1]。TBI由于疾病的病理生理學(xué)特征，使其一直以來(lái)都是急診外科、神經(jīng)外科領(lǐng)域內(nèi)的急重癥?；颊叩娜巳禾卣麟m然以中青年較多，但仍具有隨機(jī)分布特征。且TBI具有高致死率、高致殘率使得雖然對(duì)于它的病理生理學(xué)認(rèn)識(shí)和治療策略不斷進(jìn)步，但針對(duì)TBI的救治對(duì)于臨床醫(yī)生仍舊是難題[2,3]。作為神經(jīng)疾病的治療手段之一，高壓氧治療(hyperbaric oxygen therapy,HBOT)在顱腦損傷治療方面，其有效性與安全性被眾多臨床研究所證實(shí)[4-6]。HBOT對(duì)于神經(jīng)疾病的療效包括能抑制細(xì)胞凋亡、抑制炎癥、保護(hù)血腦屏障的完整性、并促進(jìn)血管生成和神經(jīng)發(fā)生等多方面[7,8]。腦苷肌肽為多種神經(jīng)節(jié)苷脂以及多肽組成的復(fù)方制劑，作為腦神經(jīng)細(xì)胞再生發(fā)育的必需物質(zhì)之一，神經(jīng)節(jié)苷脂在臨床實(shí)踐中也表現(xiàn)出對(duì)腦神經(jīng)損傷修復(fù)的有效臨床效果[9,10]。在臨床實(shí)踐中，將兩種治療方法應(yīng)用于TBI患者的救治中是否會(huì)產(chǎn)生更好的臨床療效，能否將這一療法廣泛應(yīng)用，筆者所見(jiàn)并沒(méi)有有效證據(jù)對(duì)其支撐。因此，本研究回顧性總結(jié)2018年1～12月我院收治的86例TBI患者臨床資料，收集患者入院治療期間的血液樣本，研究不同治療方案下患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)，可溶性凋亡相關(guān)因子(soluble factor-related apoptosis,sFas)在患者治療過(guò)程中的變化，同時(shí)通過(guò)病例對(duì)照的方法評(píng)價(jià)HBOT聯(lián)合腦苷肌肽治療TBI患者的臨床療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入86例患者，其中治療組44例，對(duì)照組42例。在TBI治療過(guò)程中采用HBOT聯(lián)合腦苷肌肽治療的患者為治療組，單純使用腦苷肌肽患者為對(duì)照組。2組患者年齡、性別比、體重指數(shù)(BMI值)、受傷時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究所有患者資料均由患者本人或患者家屬簽署知情同意書(shū)，本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。見(jiàn)表1。

表1 患者基本資料

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)疾病診斷為T(mén)BI，包括硬膜下血腫、硬膜外血腫、混合性血腫、腦內(nèi)血腫、腦挫裂傷等。(2)年齡≥18歲。(3)受傷前無(wú)其他嚴(yán)重心、腦、腎等疾病以及癌癥等嚴(yán)重慢性疾病。(4)病歷資料完整。

1.3 治療方法 2組患者均采用降顱壓、抗感染、解痙攣、維持生命體征等常規(guī)治療。根據(jù)病情選擇是否進(jìn)行外科手術(shù)。2組患者均使用腦苷肌肽注射液(吉林四環(huán)制藥有限公司)治療，10 ml腦苷肌肽注射液于500 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/d。治療組患者接受HBOT治療，治療條件：治療組患者進(jìn)入空氣加壓艙，治療壓力為2.0 ATA，加壓過(guò)程20 min，患者病情穩(wěn)定且無(wú)氣管切開(kāi)患者戴面罩吸氧70 min(中間不休息，氧濃度99.5%)；患者行氣管切開(kāi)或氣管插管治療，接受開(kāi)放式頭罩或艙內(nèi)呼吸機(jī)進(jìn)行HBOT治療；減壓過(guò)程30 min?；颊呙刻熘委?次，10次為1個(gè)療程，住院期間接受3個(gè)療程治療?；颊甙l(fā)生病情不穩(wěn)定，如感染加重等情況時(shí)，暫停HBOT治療。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組患者住院時(shí)間；入院治療30 d后進(jìn)行格拉斯哥昏迷評(píng)分(glasgow coma scale,GCS)評(píng)分，與入院時(shí)GCS評(píng)分進(jìn)行比較，比較2組患者30 d內(nèi)GCS評(píng)分變化。GCS評(píng)分包括睜眼反應(yīng)、言語(yǔ)反應(yīng)和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)3項(xiàng)指標(biāo)?；颊叻磻?yīng)以各項(xiàng)數(shù)字總和來(lái)表示，輕度13～15分，中度9～12分，重度3～8分。

1.5 患者血液采集與儲(chǔ)存 采集患者入院時(shí)、治療2 d、治療7 d、治療14 d時(shí)靜脈血液樣本。

1.6 實(shí)驗(yàn)材料 酶標(biāo)儀(Olympus公司);離心機(jī)(Eppendorf公司);人NSE ELISA檢測(cè)試劑盒(北京方程生物科技有限公司);人Fas ELISA檢測(cè)試劑盒(北京方程生物科技有限公司);離心管;凍存管;移液器等。

2 結(jié)果

2.1 2組患者疾病種類(lèi) TBI損傷主要包括硬膜外、硬膜下和混合型血腫，腦內(nèi)血腫和腦挫裂傷。見(jiàn)表2。

表2 患者的TBI分類(lèi) 例

2.2 2組患者入院時(shí)GCS評(píng)分情況 2組患者入院時(shí)GCS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.733,P值=0.267)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者入院時(shí)GCS評(píng)分情況 例(%)

2.3 2組患者血清NSE變化情況 2組患者入院時(shí)NSE水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2 d、7 d、14 d時(shí)；治療組NSE水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者血清NSE變化情況

2.4 2組患者血清sFas變化情況 2組患者入院時(shí)sFas差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2 d、7 d、14 d時(shí)，治療組sFas水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者血清sFas變化情況

2.5 2組患者住院時(shí)間比較 治療組患者住院時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組患者住院時(shí)間比較

2.6 2組患者GCS評(píng)分變化比較 根據(jù)GCS評(píng)分，參照GCS患者病情程度劃分標(biāo)準(zhǔn)，將所有患者分為<8分，8～12分，>12分3個(gè)級(jí)別。根據(jù)評(píng)分規(guī)則分別為嚴(yán)重(GCS評(píng)分≤8分)，適中(8分12分)?；颊逩CS評(píng)分改善情況治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表7。

表7 2組患者入院治療30 d后GCS評(píng)分變化比較 例(%)

3 討論

隨著人類(lèi)社會(huì)活動(dòng)、交通事故的增加，TBI患者的致死率、致殘率較高，住院周期長(zhǎng)，幸存者也可能因?yàn)轱B腦損傷而在肢體活動(dòng)、認(rèn)知心理等方面存在生活障礙，為患者家庭，社會(huì)帶來(lái)負(fù)擔(dān)[3,10]。在這一背景下，針對(duì)TBI的有效治療意義重大。

TBI發(fā)生后，腦組織缺血缺氧誘發(fā)一系列病理生理過(guò)程，包括腦血管痙攣、腦組織氧分壓降低、血氧彌散距離縮短和腦水腫，進(jìn)而炎性因子和氧自由基的釋放、炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激損傷的發(fā)生，興奮性氨基酸的產(chǎn)生進(jìn)一步加劇腦組織損傷等。而采用HBOT可以對(duì)上述過(guò)程起到抑制甚至逆轉(zhuǎn)的效應(yīng)[11]。顱腦損傷后的血管再生有助于促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，改善腦組織缺血缺氧。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，HBOT促進(jìn)了VEGF mRNA的表達(dá)，增加模型動(dòng)物海馬區(qū)新生血管密度，從而緩解腦組織損傷[12]。亦有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明HBOT對(duì)于TBI模型動(dòng)物會(huì)產(chǎn)生70kDa熱休克蛋白(HPS-70)過(guò)表達(dá)，并減輕腦水腫，海馬區(qū)的氧化損傷和模型動(dòng)物的認(rèn)知功能障礙[13]。腦苷肌肽的主要成分為神經(jīng)節(jié)苷脂和小分子多肽。神經(jīng)節(jié)苷脂易通過(guò)血腦屏障，通過(guò)提高神經(jīng)細(xì)胞表面的Na+-K+-ATP酶活性，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載和脂質(zhì)過(guò)氧化作用起到穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的作用[14]；同時(shí)，可以抑制神經(jīng)細(xì)胞釋放興奮性氨基酸，加速受損腦細(xì)胞修復(fù)，減輕腦細(xì)胞水腫。有研究發(fā)現(xiàn)腦苷肌肽可以降低TBI大鼠血清中相關(guān)炎性因子的水平，抑制炎性反應(yīng)與神經(jīng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用[15-18]。同時(shí)，亦有研究顯示在我國(guó)的臨床實(shí)踐中，腦苷肌肽在治療腦卒中、腦血管疾病的安全性與有效性[19-21]。

本研究在TBI治療過(guò)程中，將HBOT和腦苷肌肽聯(lián)合應(yīng)用作為治療手段，觀察患者治療過(guò)程中血清NSE、sFas的變化趨勢(shì)，同時(shí)對(duì)比該治療方法在患者疾病恢復(fù)過(guò)程中的效果。NSE是神經(jīng)元特異性烯醇化酶，是主要參與糖酵解過(guò)程的烯醇化酶之一，在腦組織中活性最高。NSE的升高廣泛見(jiàn)于小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，除此之外，NSE在血清中的升高可以反應(yīng)腦部缺氧狀態(tài)的大量腦組織受損導(dǎo)致的NSE釋放入血。sFas是可溶性凋亡相關(guān)因子。生理狀態(tài)下，細(xì)胞凋亡參與體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量的調(diào)節(jié)，維持組織正常功能和細(xì)胞群體的穩(wěn)態(tài)；病理生理?xiàng)l件下，由于機(jī)體受到損傷病理因素導(dǎo)致死亡信號(hào)釋放，激活相關(guān)的凋亡信號(hào)通路，使得凋亡被不斷增強(qiáng)。本研究結(jié)果表明，高壓氧治療聯(lián)合腦苷肌肽對(duì)于TBI患者可以更好地抑制TBI造成的細(xì)胞死亡發(fā)生；及時(shí)的使用高壓氧聯(lián)合腦苷肌肽治療可以有效地提升GCS評(píng)分，縮短患者住院時(shí)間。

本研究仍存在一定的局限性和不足之處，僅通過(guò)ELISA法對(duì)患者血清中NSE和sFas蛋白進(jìn)行了測(cè)定，受到實(shí)驗(yàn)周期和經(jīng)費(fèi)等多因素限制沒(méi)有更深入地對(duì)患者生物樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，針對(duì)于患者臨床數(shù)據(jù)的研究類(lèi)型為單中心回顧性的病例對(duì)照研究。受到研究周期以及入組患者數(shù)量的限制，并沒(méi)有做多層多因素的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。針對(duì)TBI這一全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，和目前亟待提高的患者治療結(jié)局，治療的手段和方法涵蓋了常規(guī)藥物治療，HBOT，亞低溫治療，中成藥治療，針灸以及電刺激等療法。各種治療手段都以解除腦組織病理生理過(guò)程，留存腦組織和神經(jīng)細(xì)胞存活為目的。針對(duì)TBI的各種聯(lián)合療法究竟哪一種能夠使得患者獲得早期以及中長(zhǎng)期的臨床受益以未來(lái)生活質(zhì)量的不斷提高，仍然是今后包括急診外科、神經(jīng)外科、重癥醫(yī)學(xué)科研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。

綜上所述，對(duì)于TBI患者HBOT聯(lián)合腦苷肌肽的治療手段可以有效抑制神經(jīng)細(xì)胞的死亡、更好地改善患者GCS評(píng)分，使病情得到更快緩解。相對(duì)于單純使用腦苷肌肽，可以縮短患者住院時(shí)間，產(chǎn)生更好的臨床療效。