朱虹 劉鐵奇

糖尿病是因胰島素絕對或相對分泌不足和(或)胰島素利用障礙引起的常見終身性慢性疾病，目前尚無可治愈方法與藥物，若患者血糖控制不當，極易誘發(fā)系列并發(fā)癥，如糖尿病腎病(DN)、糖尿病病足等，其中DN具有較高發(fā)病率，為20%～40%，主要原因為糖尿病微血管病變所致，其致病機制復雜多樣，與氧化應激、炎性反應等存在相關性；發(fā)病后累及腎小球、腎臟微血管等[1]。目前，醫(yī)學研究指出終末期腎臟病(end stage renal disease,ESRD)引發(fā)的主要原因是DN，DN發(fā)病早期難以診斷，即發(fā)病第1期、第2期，隨著病情進展，患者尿白蛋白排泄率(UAER)增加至30～300 mg/24 h(或20～200 μg/min)，即標志進入微量蛋白尿階段，也是第3期，該階段也是確診DN的標志。有學者指出，在DN患者發(fā)病早期，積極采取有效治療措施，可一定程度延緩或阻止病情進展，甚至逆轉(zhuǎn)病情[2,3]。有研究發(fā)現(xiàn)，1，25-二羥維生素膽鈣化醇[1,25-(OH)2-D3]對治療DN具有一定作用[4]，但筆者所見目前對其報道較少。為進一步探究1,25-(OH)2-D3對DN患者炎性因子與Angptl4影響，本研究開展對照研究，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2018年2月至2019年3月收治的127例2型糖尿病(T2DM)患者，所有患者均根據(jù)“1999年WHO糖尿病診斷標準”確診[5]，研究經(jīng)倫理委員會批準?；颊吒鶕?jù)尿微晶白蛋白/尿肌酐(ACR)測定結(jié)果分為3組，將ACR<30 mg/g患者43例設為單純T2DM組、微量組(ACR 30～300 mg/g)42例和大量組(ACR>300 mg/g)42例。3組體重指數(shù)(body mass index，BMI)、性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組一般資料情況

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①符合T2DM診斷標準患者；②自愿配合研究，并簽署知情同意書者；③未合并其他糖尿病并發(fā)癥患者。

1.2.2 排除標準：①近3個月內(nèi)使用維生素D藥物治療者；②參與其他研究者；③合并有急性感染、發(fā)熱、心力衰竭、肝功能異常、腫瘤患者；④排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病、其他特殊類型糖尿病患者；⑤近期出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒患者；⑥不愿配合研究者。

1.3 方法 T2DM患者均接受優(yōu)化糖尿病治療，如口服降糖藥、糖尿病控制飲食、糖尿病健康教育等，降糖藥物可根據(jù)患者臨床情況合理選擇，藥物包括：二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司)、人胰島素(通化東寶藥業(yè)股份有限公司)、阿卡波糖片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)等，對合并高血壓患者，針對性給予降壓治療，合并高血脂患者給予降脂治療。排除近期血糖控制不佳患者。患者經(jīng)對癥治療后，血壓血糖持續(xù)穩(wěn)定1周后，DN組患者隨機分為DN1組42例和DN2組42例。DN1組患者在常規(guī)治療基礎上，給予1,25-(OH)2-D3治療，可采用骨化三醇膠丸(青島正大海爾制藥有限公司)，口服，1次/d，0.25 μg/次，持續(xù)治療3個月。DN2組患者常規(guī)藥物治療，持續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標 患者采集靜脈血液2 ml進行生化檢驗，均于禁食10～12 h后采集，標本離心處理15 min，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心，分離上清液，保存于-20°低溫環(huán)境，待檢。測試3組炎性因子指標與血尿1,25-(OH)2-D3指標。(1)炎性因子指標包括：白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、超敏C-反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)測定患者IL-6、TNF-α指標，使用北京晶美生物工程公司試劑盒檢驗。采用顆粒增強免疫透射比濁法測試患者Hs-CRP指標，使用北京利德曼生化公司提供試劑盒。采用瑞士帝肯公司提供Rainbow型酶標儀。(2)采用Cobas E601電化學發(fā)光儀(美國Roche公司)進行血1,25-(OH)2-D3、血Angptl4、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、血鈣(Ca2+)、低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、血清白蛋白(Alb)等指標測。(3)留取患者清晨中段尿液20 ml，使用默沙克生物Angptl4試劑盒測試患者尿Angptl4指標。

2 結(jié)果

2.1 3組患者常規(guī)指標比較 單純T2DM組、微量組及大量組常規(guī)檢驗指標HbA1c、FBG、Ca2+、LDL、TG、TC、BUN、Alb、Cr差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者常規(guī)檢驗指標比較

2.2 3組患者炎性因子、血1,25-(OH)2-D3與血尿Angptl4比較 單純T2DM組患者血Angptl4、血1,25-(OH)2-D3明顯高于微量組和大量組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；單純T2DM組患者尿Angptl4、IL-6、TNF-α、hs-CRP明顯低于微量組和大量組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；微量組的血尿Angptl4、血1,25-(OH)2-D3和IL-6、TNF-α、hs-CRP與大量組對比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者血尿Angptl4、血1,25-(OH)2-D3、炎性因子比較

2.3 DN患者治療前后炎性因子比較 治療前2組炎性因子各指標(IL-6、TNF-α和hs-CRP)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組炎性因子治療前與治療后對比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，DN1組各炎性因子指標均明顯低于DN2組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 DN1組與DN2組炎性因子比較

2.4 DN患者血治療前后1,25-(OH)2-D3與血尿Angptl4比較 治療前DN2組與DN1組血尿Angptl4、血1,25-(OH)2-D3比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后DN1組患者血Angptl4、血1,25-(OH)2-D3高于治療前，且高于DN2組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 DN1組與DN2組血尿Angptl4、血1,25-(OH)2-D3比較

3 討論

DN是糖尿病常見并發(fā)癥，是造成ESRD發(fā)生的主要因素。DN嚴重可表現(xiàn)為水腫、高血壓、大量蛋白尿等癥狀。DN可根據(jù)腎臟損傷程度進行分期，以往臨床對于DN的分期是根據(jù)尿Alb計算判定；近年來，隨著臨床對于DN研究不斷深入，ACR逐步取代傳統(tǒng)方法成為評價DN分期的主要方法[6]。DN的發(fā)生與氧化應激、炎癥、腎小球血流動力學、糖脂代謝紊亂、遺傳易感性等存在相關性；其中炎性反應在DN發(fā)生中發(fā)揮巨大作用，參與炎性因子種類繁多、復雜，如黏附分子、前沿性細胞因子、趨化因子等[7]。

有研究指出，慢性腎臟疾病的發(fā)生與維生素D缺乏存在一定相關性，其指出維生素D可一定程度的抑制腎素分泌，機體缺乏維生素D則有助于腎素血管緊張素系統(tǒng)激活[8]；DN的發(fā)展與發(fā)生中，腎內(nèi)腎素血管緊張素系統(tǒng)活性起到一定作用，機體處于高血糖狀態(tài)可刺激足細胞與腎小球系膜細胞合成腎素血管緊張素II，進而作用于腎臟，加速纖維化、提高腎小球內(nèi)血壓，進一步加重腎臟損傷，促進生長因子與炎性因子的作用，使免疫細胞滲透加速，進一步刺激細胞肥大與增值，破壞足細胞，加重細胞外基質(zhì)合成。

研究顯示，Angptl4在腎病綜合征蛋白尿的發(fā)生中起到了重要的作用[9]。Angptl4是由脂肪細胞、肌細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞等多種細胞分泌的一種糖蛋，分子量45～65 kDa，它參與了能量穩(wěn)態(tài)、血管生成、氧化還原等病理生理過程。DN患者機體處于病理狀態(tài)時，腎小球基底膜與足細胞分泌Angptl4蛋白結(jié)合，使蛋白信號通路發(fā)生改變，隨病情發(fā)展，Angptl4蛋白累積并向內(nèi)皮移動，進一步惡化蛋白尿。本研究顯示，單純T2DM組患者炎性因子、血Angptl4、血1,25-(OH)2-D3與微量組、大量組對比(P<0.05)且微量組與大量組各指標對比(P<0.05)，說明ACR>300 mg/g大量組DN患者炎性因子明顯高于ACR 30～300 mg/g微量組DN患者，而大量組DN患者血1,25-(OH)2-D3、Angptl4指標低于微量組患者。分析原因，T2DM患者機體長期處于高血糖狀態(tài)，進而對腎小球內(nèi)皮細胞功能與結(jié)構(gòu)造成一定損傷，出現(xiàn)病理性新生血管，但這種新生血管與健康血管功能與結(jié)構(gòu)存在明顯差異，缺乏有效的生理屏障功能與保護機構(gòu)，進而造成Angptl4蛋白、1,25-(OH)2-D3各項的異常變化。

研究指出，DN病變早期給予外源性維生素D補充治療，可以一定程度降低炎性因子、改善尿蛋白癥狀，保護腎臟，減緩或逆轉(zhuǎn)病情[10]。本研究結(jié)果顯示，DN1組采用1,25-(OH)2-D3治療后的炎性因子、血1,25-(OH)2-D3、血尿Angptl4蛋白等指標優(yōu)于DN2組患者(P<0.05)。分析原因，1,25-(OH)2-D3可有助于抑制系膜細胞增生、對RAS系統(tǒng)活性具有抑制作用、減少炎性因子，維持足細胞的整性，同時具備鈣磷調(diào)節(jié)效果；其主要通過抑制多聚二磷酸腺苷核糖合酶，進而起到抗炎效果。

綜上所述，隨著DN患者病情進展，其ACR指標逐步增高，尿液中Angptl4明顯升高，血Angptl4、血1,25-(OH)2-D3逐步下降，機體炎性因子增加，進一步加重腎損傷；而1,25-(OH)2-D3有助于控制炎性因子，減少尿Angptl4指數(shù)，起到保護腎臟功能的目的。