奉澤錦 陳廷安 李星兵 江小林 韓亮

卵巢交界性黏液性腫瘤(mueinous borderline ovarian tumor，MBOT)和卵巢交界性漿液性腫瘤(serous borderline ovarian tumor，SBOT)是卵巢交界性腫瘤(特指卵巢上皮性交界性腫瘤)中的兩種常見分型，二者約占卵巢交界性腫瘤的90.00%以上[1]。相較于SBOT而言，MBOT的惡性程度更低。既往研究發(fā)現(xiàn)，這類腫瘤雖然在一定程度上可表現(xiàn)為惡性，但卻無破壞性的間質(zhì)浸潤，因此預后效果較其他卵巢腫瘤更好[1]。研究發(fā)現(xiàn)，與SBOT比，MBOT發(fā)生浸潤性復發(fā)的概率顯著更高，約有13.0%的MBOT患者在患病后10年可出現(xiàn)浸潤性復發(fā)，這極有可能與卵巢粘液癌有關[2]。故有必要開展針對性研究，對MBOT的臨床病理特征進行更科學、合理的研究，為進一步了解MBOT的病變過程和采取針對性治療措施進行治療，提升患者預后提供理論依據(jù)。選取78例MBOT患者進行回顧性實驗，分析不同亞型的MBOT患者的臨床病理特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入時間：2001年1月至2010年1月，隨訪時間≥1 800 d，患者經(jīng)兩位病理科醫(yī)師復核診斷均確診為MBOT者；納入標準：(1)納入患者均為女性，年齡≥20歲；(2)保守型手術(shù)和廣泛性手術(shù)者均可；(3)無藥物過敏史者及隨訪資料(癥狀、盆腔檢查和腫瘤標志物、超聲檢查等)完整者；(4)簽署《知情同意書》和臨床資料完整者。排除標準：(1)不符合上述納入標準者；(2)MBOT伴其他惡性腫瘤(腦、心、肝、肺、腎、膀胱等)或功能不全、免疫異常、凝血障礙者；(3)SBOT者；(4)神經(jīng)或精神異常者?；颊呔词澜缧l(wèi)生組織(WHO)提出的診斷標準[3]判定。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方式：保守型手術(shù)(單側(cè)附件切除術(shù)、腫瘤剔除術(shù)等)和廣泛性手術(shù)(全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)，全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)+全面分期術(shù))兩種，上述兩種手術(shù)方式的判定標準均按國家婦產(chǎn)科聯(lián)盟(international federation of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO)卵巢惡性腫瘤分期標準進行判定后選擇合適的手術(shù)類型。

1.2.2 病理學檢測方法：78例患者的手術(shù)標本，均在甲醛溶液固定(中性，4.0%)的基礎上進行常規(guī)脫水處理后予以石蠟包埋、切片(切片厚度：3 μm)，進行HE染色、中性樹膠封片及光學顯微鏡下觀察。

1.3 診斷標準 (1)胃腸型MBOT：細胞增生復層化≤3層，常見杯狀細胞，襯覆上皮由腸型上皮組成。細胞核有異型性，且多以輕度、中度為主，核分裂≤4個/10 HP，間質(zhì)侵犯不顯著或無；(2)漿黏液性MBOT：上皮成分主要為混合性，即宮頸內(nèi)膜型黏液性上皮和漿液性上皮；(3)MBOT伴微小浸潤癌：微小浸潤是指小灶性間質(zhì)浸潤，其最大浸潤灶直徑<0.5 cm；(4)MBOT伴上皮內(nèi)癌：細胞復層>3層或伴有明顯的核異型性，而間質(zhì)浸潤不顯著或無，同時MBOT中有部分組織的細胞學特征表現(xiàn)為上皮內(nèi)癌，但無間質(zhì)浸潤；(5)MBOT伴腹膜假黏液瘤：是指在MBOT基礎上存在黏液性腹水或者腹膜表面附著有黏液結(jié)節(jié)，黏液中缺乏上皮細胞或上皮細胞較少且核異型性較小，為低級別改變。

2 結(jié)果

2.1 78例MBOT患者的年齡與治療方式情況 78例MBOT患者中<40歲者48例(61.54%)，其中手術(shù)治療時選擇保留生育功能者22例，占比(45.83%)最高，平均患病年齡(42.37±5.88)歲；≥40歲者30例(38.46%)，根治性手術(shù)治療者15例，占比(50.00%)最高，平均患病年齡(48.23±6.14)歲。見表1。

表1 78例MBOT患者的MBOT分期及年齡分布情況 例

2.2 術(shù)前血清腫瘤標志物 78例MBOT患者中術(shù)前血清CA125水平(21.43±2.34)kU/L者53例(67.95%)，其中血清CA125水平升高[(126.72±24.22)kU/L]者18例(33.96%)；術(shù)前血清CA19-9水平[(21.33±2.21)kU/L]檢測者25例(32.05%)，其中血清CA19-9水平升高[(612.33±28.95)kU/L]者11例(44.00%)。

2.3 病理學特征 (1)交界性黏液性囊腺瘤51例(伴上皮內(nèi)癌、間質(zhì)微小浸潤癌、腹膜假黏液瘤分別為11例、5例、2例)，局部交界性卵巢黏液性囊腺瘤27例，各占65.38%、34.62%；(2)腫瘤平均最大徑線(15.76±10.34)cm，包括最大徑線≥10 cm者43例和最大徑線≥20 cm者35例，各占55.13%、44.87%；(3)單側(cè)腫瘤、雙側(cè)腫瘤各63例(包括左側(cè)41例、右側(cè)22例)、15例，各占80.77%、19.23%。

2.4 復發(fā)情況 78例MBOT患者中治療出院后隨訪復發(fā)者共9例(11.54%)，其中手術(shù)至初次復發(fā)時的平均間隔時間(25.34±3.75)個月，所有復發(fā)者的初次復發(fā)時間均在術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)。見表2。

表2 MBOT復發(fā)患者的具體情況

2.5 術(shù)后化療 78例MBOT患者中11例(14.10%)行術(shù)后化療，包括4例復發(fā)者(胃腸型MBOT伴腹膜假黏液瘤、胃腸型MBOT伴微小浸潤癌、胃腸型MBOT分別為2例、1例、1例)。化療方案包括5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)+環(huán)磷酰胺(Cytoxan，CTX)、紫杉醇(Taxol)+順鉑/卡鉑(Cisplatin/carboplatin，PDD/CBP)、CTX+阿霉素(Adriamycin，ADM)+PDD等，平均化療療程2個。

2.6 MBOT復發(fā)的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示，病理類型、手術(shù)方式、手術(shù)分期、術(shù)后化療等指標均是影響MBOT復發(fā)的多因素(OR=3.781、6.322、0.875、0.562，P均<0.05)。見表3、4。

表3 MBOT復發(fā)的單因素分析 例(%)

表4 MBOT復發(fā)的多因素多因素Logistic回歸分析

3 討論

據(jù)統(tǒng)計，卵巢交界性腫瘤(borderline ovarian tumors，BOT)的發(fā)生率約占人類卵巢腫瘤總發(fā)生率的10.0%～15.0%，不同國家或地區(qū)有一定的地域性差異[2]。而近年來的流行病學研究發(fā)現(xiàn)，雖然卵巢交界性黏液性腫瘤(MBOT)在北美洲及歐洲國家中的發(fā)生率長期穩(wěn)居BOT的第二位，但在包括中國、日本在內(nèi)的亞洲國家其發(fā)生率較上述地區(qū)偏低，且在世界范圍內(nèi)的惡性程度均較低[4]。WHO將其定義為介于明顯良性和明顯惡性的同類腫瘤(生長方式和細胞學特征)間的有顯著無損毀性間質(zhì)浸潤且預后效果較好的一種卵巢腫瘤。有學者跟蹤142例Ⅰ期卵巢上皮性交界性腫瘤患者的資料發(fā)現(xiàn)，在相對較長的隨訪期內(nèi)，死亡率0.70%，對側(cè)卵巢復發(fā)率3.50%，保守性手術(shù)率20.42%[5]。而對于MBOT患者而言，其臨床病理學特征與其他的BOT類型(SBOT、混合性SBOT、Brenner腫瘤)相比又有其特殊性[6]，這是值得區(qū)別與研究的。結(jié)合本研究結(jié)果來看，78例MBOT患者的臨床病理學特征主要體現(xiàn)在以下幾個方面。

3.1 MBOT的臨床特征和診斷 78例MBOT患者中，<40歲者共48例，占61.54%，包括22例保留生育功能者，平均患病年齡(32.37±5.88)歲，而流行病學研究則表明，其高發(fā)年齡多集中在30～50歲，與本研究結(jié)果相近，而單就<40歲的MBOT患者而言，48例患者的患病年齡與侯敏敏等[7]研究中的平均發(fā)病年齡36.8歲較接近。本文中≥40歲者30例，占38.46%，其中根治性手術(shù)治療者15例，占50.00%，平均患病年齡(48.23±6.14)歲。同時文中的術(shù)前血清CA125、CA19-9水平檢測發(fā)現(xiàn)，78例MBOT患者中這兩種血

清腫瘤標志物表達水平均存在升高現(xiàn)象，其中CA125水平升高(126.72±24.22)kU/L，共18例，血清CA19-9水平升高(21.33±2.21)kU/L，共11例，各占33.96%和44.00%。但這并不完整證實血清CA125、CA19-9表達異常與MBOT患者的病情發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及預后等存在直接關系。研究發(fā)現(xiàn)，由于MBOT的臨床表現(xiàn)無顯著特異性，故導致術(shù)前診斷較困難[5]。雖然超聲診斷是其首選方法，但由于不能對其做出準確的特異性診斷，故還需其他的輔助性診斷方法，如血清腫瘤標志物、影像學檢查等[8,9]。而結(jié)合本研究結(jié)果與既往研究情況后我們不難發(fā)現(xiàn)，上述檢測方法雖然能發(fā)揮較好的輔助作用，但與病理學檢查相比還是存在一定差異。文中病理學診斷發(fā)現(xiàn)，78例MBOT患者中交界性黏液性囊腺瘤51例(伴上皮內(nèi)癌、間質(zhì)微小浸潤癌、腹膜假黏液瘤各11例、5例、2例)，占65.38%；局部交界性黏液性囊腺瘤27例，占34.62%；腫瘤平均最大徑線(15.76±10.34)cm，最大徑線≥10 cm 者43例和最大徑線≥20 cm者35例，各55.13%、44.87%；單側(cè)腫瘤、雙側(cè)腫瘤各63例(左側(cè)41例、右側(cè)22例)和15例，各占80.77%、19.23%。上述病理學診斷符合率均100%。如有學者研究證實，其病理學診斷(術(shù)中冰凍切片與術(shù)后石蠟包埋組織切片診斷)的符合率則為72.70%，這與本文中的有顯著差異，而導致差異的原因與冰凍診斷影響手術(shù)方式的制定有關[10]，這也是導致部分MBOT患者初次手術(shù)后仍需再次接受分期手術(shù)治療。

3.2 MBOT的手術(shù)治療 手術(shù)是惡性腫瘤治療的主要手段，MBOT也包括在內(nèi)，但更為重要的是，為獲得更好的治療效果，切除MBOT患者的闌尾也十分必要。如美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南(2012年版)[11]則建議在MBOT患者初次手術(shù)治療時可采取與上皮性卵巢癌相同的治療方法，且應盡量將肉眼所見的病灶進行切除或?qū)嵭腥娣制谑中g(shù)治療。而結(jié)合本文來看，<40歲者切除闌尾的MBOT患者共4例，≥40歲者切除闌尾者共2例，共占7.69%，與既往研究中的闌尾切除比例相比較低，可能與樣本量的多少或MBOT位置存在一定關系。近年來，隨著生育年齡的逐漸延后，很多疾病患者在接受卵巢手術(shù)治療的同時，對保留生育功能極有幫助[12]。這在MBOT的臨床診治過程中同樣如此。本文中有22例患者在手術(shù)期間保留生育功能，占總數(shù)的28.21%，這與WHO分類中所描述的交界性漿粘液性腫瘤(2014年版)中的手術(shù)期保留生育功能所占比例較接近。而對于根治性手術(shù)治療的MBOT患者而言，文中共計15例，占50.00%。但不容忽視的是[13-15]，無論是保守性手術(shù)還是廣泛性手術(shù)的MBOT患者，同樣存在復發(fā)跡象，文中所發(fā)9例復發(fā)者中，死亡者共2例，而其余患者除失訪外，大多患者則以帶瘤生存和無瘤生存居多。復發(fā)部位主要集中與盆腔、腹盆腔和雙側(cè)附件，復發(fā)率無顯著差異(P>0.05)。手術(shù)至初次復發(fā)時的平均間隔時間(25.34±3.75)個月，且所有復發(fā)者的初次復發(fā)時間均在術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)。但結(jié)合既往與本次研究來看，受復發(fā)者多集中在≤60歲，故多數(shù)患者仍可再行手術(shù)治療，尤其適用于年輕或有較強生育愿望的MBOT患者，但若需獲取更有效的預后效果，術(shù)后必須對其進行嚴密的檢測與隨訪。

3.3 MBOT的預后 整體而言，MBOT的預后效果均較理想。研究結(jié)果證實，MBOT的發(fā)生、發(fā)展可能是卵巢黏液癌的癌前病變引起。病理學與分析遺傳學研究所提供的大量研究結(jié)果證實[16]，MBOT的病變多存在漸進性，即良性-交界性上皮內(nèi)癌-間質(zhì)微小浸潤癌-浸潤癌的漸變趨勢。預后效果的好壞受各種因素的影響，本文中的多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，病理類型、手術(shù)方式、手術(shù)分期、術(shù)后化療等指標均是影響MBOT復發(fā)的多因素(OR=3.781、6.322、0.875、0.562，P均<0.05)，這與孫力等[17-19]研究結(jié)果相近。同時袁光文等的生存分析結(jié)果提示，MBOT患者預后的不良因素與臨床分期(晚期)和伴腹膜假黏液瘤等息息相關，其隨訪10年的生存率約95.40%，死亡率約3.03%。本文隨訪生存率97.44%，死亡率2.56%，與上述研究較接近。據(jù)文獻報道，MBOT的5年生存率可高達100%，但該結(jié)果也會受隨訪時間的長短而改變，復發(fā)率也會隨之變化[20]。本文所有納入者的5年生存率均可達100%。與既往研究相比，本文多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，其獨立危險因素主要是病理類型、手術(shù)方式、手術(shù)分期、術(shù)后化療，而其他學者的研究卻將腫瘤復發(fā)與保留生育功能手術(shù)、微乳頭、浸潤性種植、FIGO分期晚等歸結(jié)為MBOT預后(復發(fā))的獨立危險因素范疇，導致這種差異的原因可能與樣本的選擇和MBOT病變有關[21]。另外，鑒于MBOT的復發(fā)多集中于晚期，因此要獲得更加準確的預后支持依據(jù)，延長隨訪時間至10年甚至更長十分必要，具體隨訪內(nèi)容除了年齡、性別、病型、臨床分期等，還可將其擴散至血清腫瘤標志物、病理學診斷等領域。最終獲取更科學、合理的診治依據(jù)。

綜上所述，MBOT的預后效果較好，臨床病理特征為年齡輕、臨床分期早、復發(fā)率低及復發(fā)間隔時間長等。值得注意的是，MBOT分型的臨床病理學特征存在一定差異，如胃腸型MBOT和漿黏液性MBOT。而對于手術(shù)治療而言，雖然現(xiàn)階段MBOT行保守性手術(shù)治療的復發(fā)率較廣泛性手術(shù)相比略高，但其優(yōu)勢也是相對明顯的，尤其是在保留生育功能方面更是如此。而但就本文研究來看，雖然效果較好，但依舊存在缺陷，如分期手術(shù)方法的選擇、術(shù)后輔助治療的選擇及術(shù)后化療等均仍有尚待補充與完善之處。