白龍 楊曉紅 崔曉冉 符靈智 張冀東

冠心病和房顫是發(fā)病率很高的兩大類心血管疾病，這兩類疾病無論在致殘率還是致死率上都位居前列，二者在疾病發(fā)生、發(fā)展過程中可并存且在病情轉(zhuǎn)歸上互相影響，這導(dǎo)致患者死亡風險進一步升高。房顫和冠心病雖然都涉及血栓的問題，但是兩者的發(fā)病機制不同，阿司匹林和氯吡格雷合用的雙重抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)是冠心病PCI術(shù)后預(yù)防支架內(nèi)血栓預(yù)防的關(guān)鍵，房顫則依靠口服抗凝藥物(oral anticoagulants，OAC)的治療減少腦栓塞等血栓栓塞性疾病的發(fā)生。目前抗凝和抗血小板兩類藥物不能完全替代成為了冠心病合并房顫治療的難點，歐洲心臟協(xié)會(ESC)指南推薦房顫患者在PCI術(shù)后，可以短時間應(yīng)用華法林+ DAPT三聯(lián)治療，6個月后改為華法林加氯吡格雷，滿1年后終生服用華法林一種藥物[1]。2019年美國心臟學(xué)會(AHA)/美國心臟病學(xué)會(ACC)發(fā)布了新版的房顫管理指南[2]，建議首先通過CHA2DS2-VASc 評分來進行腦卒中的風險評估，CHA2DS2-VASc評分男性≥2分、女性≥3分的患者為卒中高危人群，需要接受OAC+ DAPT三聯(lián)治療。目前，關(guān)于冠心病合并房顫，臨床指南雖然給出了相關(guān)治療建議，但從循證醫(yī)學(xué)角度來講，大量的臨床數(shù)據(jù)多來自歐美人群，關(guān)于東亞人群應(yīng)如何規(guī)范進行抗栓治療，尚需要臨床試驗進一步研究。GLORIA-AF 研究指出，歐美人群應(yīng)用華法林抗凝治療的比率為63.9%，遠高出中國患者華法林的使用率20.3%[3]。目前NOAC利伐沙班已在我國獲準用于非瓣膜病房顫患者的抗凝治療，它是一種Ⅹa因子活性的直接抑制劑，其抗凝作用可預(yù)測性好，治療窗寬，多次給藥后無蓄積，與藥物和食物相互作用少，因此無需進行常規(guī)凝血監(jiān)測。PIONEER-AF PCI研究是一項開放標簽、隨機、對照、多中心研究，探討使用利伐沙班和華法林治療PCI患者的兩種策略，其結(jié)果顯示利伐沙班可以替代華法林，聯(lián)合氯吡格雷用于房顫患者PCI術(shù)后的抗凝治療[4]。本研究針對中國人群，對利伐沙班聯(lián)合氯吡格雷用于冠心病合并房顫患者PCI術(shù)后抗凝治療的有效性和安全性進行觀察，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2018年9月在我院接受經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后的急性冠脈綜合征合并非瓣膜病房顫患者100例，其中男63例，女37例；年齡37～77歲，中位年齡58歲。本研究屬于單中心前瞻性研究，通過醫(yī)院批準實行，并獲取患者及家屬許可。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①所有患者需進行心臟超聲及心電圖檢查，并經(jīng)過臨床醫(yī)生診斷為非瓣膜性房顫；②經(jīng)CHA2DS2-VASc評分男性≥2分、女性≥3分；③患者均經(jīng)過PCI治療并植入藥物洗脫支架(DES)。

1.2.2 排除標準：①血生化檢查提示嚴重的肝腎功能損傷(CrCl<30 ml/min)；②近期有明顯的活動性出血或者有大出血風險；③同時應(yīng)用全身性酮康唑、伊曲康唑、決奈達隆和環(huán)孢菌素；④對應(yīng)用抗血小板和抗凝治療有禁忌，如患有血小板減少癥、嚴重出血等；⑤有藥物過敏史者；⑥難以按時定期隨訪INR等指標的依從性差的患者。

1.3 研究方法 患者隨機分為2組，利伐沙班組接受利伐沙班+氯吡格雷的雙聯(lián)治療，方案為PCI術(shù)后口服利伐沙班 15 mg，1次/d，氯吡格雷75 mg，1次/d,共1年。華法林組接受華法林+氯吡格雷+阿司匹林的三聯(lián)治療，方案為口服華法林(芬蘭奧利安，3 mg/片)，用藥初劑量為1.5～3 mg，定期監(jiān)測INR，根據(jù)結(jié)果調(diào)整華法林用量，在2～4周內(nèi)使INR值控制到目標范圍(INR 2.0～3.0)，此后定期于門診隨訪監(jiān)測INR并調(diào)整劑量，同時口服氯吡格雷75 mg，1次/d和阿司匹林100 mg，1次/d,用藥6個月后停止口服阿司匹林，華法林+氯吡格雷治療直到1年時間。對所有患者隨訪12 個月，患者隨訪通過電話或門診復(fù)查的方式進行。隨訪期間定期復(fù)查患者的血常規(guī)、血生化、心電圖、超聲心動圖等，根據(jù)HAS-BLED評分結(jié)果評估出血風險，觀察和注意有無全身性、肺部或腦卒中的征象和不良出血事件。

1.4 終點事件 主要療效終點事件是12個月內(nèi)出現(xiàn)的不良心腦血管事件(MACCE)，是全因死亡，非致死性心肌梗死(MI)，支架內(nèi)血栓(ST)，非計劃性血運重建(PCI或冠狀動脈旁路移植術(shù))和卒中的綜合。卒中被定義為持續(xù)超過24 h的局灶性神經(jīng)功能缺損，可能源于血管事件，需要住院治療或?qū)е滤劳?。次要安全終點事件是12個月出現(xiàn)的心肌梗死溶栓治療(TIMI)嚴重出血和輕微出血；TIMI嚴重出血的診斷標準包括出血性卒中(通過計算機斷層掃描或頭部磁共振成像確認)或血紅蛋白水平降低≥5 g/dl的臨床明顯的出血性征；如果沒有明顯發(fā)現(xiàn)出血部位，血紅蛋白水平降低3～5 g/dl或血紅蛋白水平降低≥4 g/dl，則認為TIMI輕微出血[5]。

2 結(jié)果

2.1 基線分析 本研究共納入100例，其中男63例，女37例；年齡37～77歲，中位年齡58歲；口服華法林+硫酸氫氯吡格雷+阿司匹林三聯(lián)藥物為51例，口服利伐沙班+硫酸氫氯吡格雷藥物49例。2組患者的高血壓、糖尿病、心力衰竭及腦卒中的患病率和CHADS2-VASC評分與HAS-BLED評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組基本臨床指標情況

2.2 主要療效終點事件 對患者隨訪12個月發(fā)現(xiàn)共8例(8.00%)發(fā)生MACEE事件，其中非致死性心肌梗死3例(3.00%)，非計劃性血運重建1例(1.00%)，卒中4例(4.00%)。華法林組發(fā)生MACEE事件5例，占華法林組的9.80%，其中非致死性心肌梗死1例(2.00%)，非計劃性血運重建1例(2.00%)，卒中3例(5.90%)，未見發(fā)生全因死亡及支架內(nèi)血栓病例。利伐沙班組發(fā)生MACEE事件的人數(shù)是3例，占利伐沙班組的6.10%，其中非致死性心肌梗死患者2例(4.10%)，卒中患者1例(2.00%)，未發(fā)生全因死亡、非計劃性血運重建及支架內(nèi)血栓病例。進一步采用COX生存分析發(fā)現(xiàn)，雖然利伐沙班組較華法林組MACEE事件的發(fā)生風險略低，但2組發(fā)生MACEE事件的風險差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1，表2。

圖1 2組的MACEE事件的累積危險曲線

表2 2組MACEE事件比較 例(%)

2.3 次要安全終點事件 對患者隨訪12個月發(fā)現(xiàn)共有9例(9.00%)發(fā)生出血事件，其中1例發(fā)生嚴重出血，8例為輕微出血；華法林組發(fā)生出血事件的人數(shù)是8例，占華法林組的15.69%，嚴重出血1例(1.00%)，主要表現(xiàn)為腦出血；利伐沙班組發(fā)生出血事件的人數(shù)是1例，占利伐沙班組的2.00%，表現(xiàn)為輕微出血，該組未發(fā)現(xiàn)嚴重出血病例。進一步采用Kaplan-Meier分析出血事件累積風險率曲線，華法林組的出血風險明顯高于利伐沙班組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.047)。見表3，圖2。

表3 2組出血事件比較 例(%)

圖2 2組的出血事件的累積危險曲線

3 討論

中國人群房顫的總患病率為0.77%，其患病率隨著年齡增大而有增長的趨勢，有2%～21% 急性冠脈綜合征患者合并房顫。阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用的DAPT是PCI術(shù)后支架血栓預(yù)防的關(guān)鍵，而OAC在預(yù)防房顫相關(guān)卒中和體循環(huán)栓塞方面有舉足輕重的作用。冠心病合并房顫患者PCI術(shù)后常需要同時接受阿司匹林、氯吡格雷和OAC，以預(yù)防支架血栓形成和房顫引起的血栓栓塞，如何平衡出血與血栓風險使得臨床決策常處于兩難境地。2015 年我國最新的冠心病介入治療指南中，建議對于 PCI術(shù)后的急性冠脈綜合征合并房顫患者，根據(jù)其血栓危險分層評估、出血危險分層評估和支架類型等決定抗栓治療的策略和時間，但是并未作更詳細的推薦。所以目前在我國冠心病合并房顫的PCI患者中，術(shù)后三聯(lián)抗栓方案的安全性尚不確定，而雙聯(lián)抗栓方案的藥品選擇、可否聯(lián)用NOAC和給藥療程均無臨床研究的依據(jù)。利伐沙班作為一種NOAC，具有起效迅速、療效可以預(yù)測、無需常規(guī)凝血監(jiān)測和常規(guī)調(diào)整劑量等優(yōu)勢，已在我國獲準用于非瓣膜病房顫患者預(yù)防卒中和全身性栓塞，但是其在冠心病合并房顫的PCI術(shù)后人群中的應(yīng)用價值還有待進步探討。

研究表明，冠心病合并房顫患者的PCI術(shù)后三聯(lián)抗血栓(OAC加DAPT)治療增加了接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者出血事件的風險[6-9]，三聯(lián)抗血栓治療是大出血并發(fā)癥發(fā)生的獨立預(yù)測因素[10]。 2016年美國和加拿大對接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的心房顫動患者的抗血栓治療進行更新建議，NOAC優(yōu)于華法林作為首選的口服抗凝劑。此外，對于大多數(shù)患者，應(yīng)考慮在出院時采用雙重治療方案(口服抗凝藥加P2Y12抑制劑單一抗血小板治療)，即三聯(lián)療法僅適用于高缺血/血栓形成和低出血風險且選擇時間有限的患者[11]。Gibson等[12]對非瓣膜病的房顫患者行PCI術(shù)后用藥治療的安全性與療效性進行了研究，給予低劑量利伐沙班加P2Y12抑制劑12個月或極低劑量利伐沙班加DAPT治療1個月，6個月或12個月的相關(guān)臨床顯著出血率低于維生素K拮抗劑加DAPT標準療法1個月，6個月或12個月。結(jié)果顯示：3組具有相似的有效率，但是在安全性方面，顯示利伐沙班組+氯吡格雷雙聯(lián)抗栓治療發(fā)生總的嚴重出血事件風險較華法林+阿司匹林+氯吡格雷三聯(lián)抗栓治療的減少了88%。其他的相關(guān)研究顯示：在接受冠狀動脈內(nèi)支架植入術(shù)的房顫患者中，每日服用利伐沙班15 mg加P2Y12抑制劑單藥治療或每日服用2.5 mg利伐沙班加DAPT與VKA加DAPT相比有更低的全因死亡率或不良事件住院治療風險，不良事件主要包括因心血管原因?qū)е滤劳龌蛟偃朐褐委焄13,14]。Kerneis等[15]分析PIONEER AF-PCI后發(fā)現(xiàn)在接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的心房顫動患者中，基于利伐沙班的治療優(yōu)于華法林加雙聯(lián)抗血小板治療，無論INR穩(wěn)定性如何，均可降低出血效果。另外，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后接受抗血小板治療的房顫患者，基于利伐沙班的抗血栓形成方案可以減少總出血事件，包括第一次事件以外的事件[16,17]。

上述研究均是在西方國家冠心病合并房顫的PCI術(shù)后人群中進行的。本研究針對中國急性冠脈綜合征合并房顫患者PCI術(shù)后人群隨訪1年，結(jié)果表明，利伐沙班+氯吡格雷雙聯(lián)抗栓治療與華法林+阿司匹林+氯吡格雷三聯(lián)抗栓治療相比療效相當，利伐沙班組+氯吡格雷雙聯(lián)抗栓治療發(fā)生MACCE事件風險較三聯(lián)抗栓治療減少，但沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義。安全性評估顯示利伐沙班組+氯吡格雷雙聯(lián)抗栓治療發(fā)生總的嚴重出血事件風險較華法林+阿司匹林+氯吡格雷三聯(lián)抗栓治療的減少了88%，有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異?？偠灾?，急性冠脈綜合征合并房顫的中國患者，在PCI術(shù)后接受利伐沙班+氯吡格雷雙聯(lián)治療與傳統(tǒng)的華法林+阿司匹林+氯吡格雷三聯(lián)治療相比療效相當，但安全性更高。所以針對非瓣膜性心房顫動患者接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的抗血栓治療，我們的臨床實踐應(yīng)該進行調(diào)整并轉(zhuǎn)向大多數(shù)患者使用利伐沙班加氯吡格雷這一更加安全有效的雙重抗栓方案[18]。

然而，本研究還存在一定的限制與不足。(1)本研究是單中心、小樣本研究，可能會存在一定的地區(qū)人口偏移，在今后的研究中我們將進一步開展多中心、大樣本的隨機對照研究；(2)本研究隨訪時間較短，可能遺漏兩種治療的長期的并發(fā)癥，我們會進一步對這部分人群進行長期的隨訪以明確兩種藥物治療方案的長期影響。

綜上所述，急性冠脈綜合征合并房顫的中國患者，在PCI術(shù)后接受利伐沙班+氯吡格雷雙聯(lián)治療與傳統(tǒng)的華法林+阿司匹林+氯吡格雷三聯(lián)藥物相比療效相當，但安全性更高，這為利伐沙班+氯吡格雷雙聯(lián)治療應(yīng)用于我國房顫患者合并冠心病的PCI術(shù)后抗栓治療方案提供了一定的臨床依據(jù)。