宋春旺 田軍 李國英 雷國亮 左書浩 宋賀

高血壓腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage,HICH)是嚴(yán)重威脅人類健康的出血性腦卒中[1,2]。對于形成腦疝的危重高血壓腦出血患者，常規(guī)采用開顱血腫清除術(shù)，清除顱內(nèi)血腫，降低顱內(nèi)壓力，達到挽救生命和改善預(yù)后的效果[3]。同時，早期顱內(nèi)出血和治療中的開顱手術(shù)均為刺激損害性事件，可導(dǎo)致神經(jīng)體液調(diào)節(jié)功能紊亂，引發(fā)交感神經(jīng)興奮，造成缺血缺氧性腦損害。右美托咪定為α受體激動劑，能夠抑制去甲腎上腺素釋放，達到鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及減輕應(yīng)激反應(yīng)的效果，減輕腦組織損害[4]。目前對于麻對于術(shù)后繼續(xù)使用右美托咪定是否提高腦功能的研究較少。本研究探討術(shù)后繼續(xù)使用右美托咪定對危重癥高血壓腦出血患者開顱術(shù)后顱內(nèi)壓、腦氧、腦糖、腦脊液及血流動力學(xué)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年12月至2018年12月收治的危重高血壓基底節(jié)區(qū)腦出血患者80例，按照隨機單盲法分為試驗組和對照組，每組40例。試驗組：男24例，女16例;年齡34～72歲，平均年齡(48.3±6.7)歲。對照組：男22例，女18例;年齡32～74歲，平均年齡(50.5±8.3)歲。本組研究病例均為首次顱內(nèi)出血，且符合第四屆全國腦血管學(xué)術(shù)會議制定的高血壓腦出血病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并符合以下要求:(1)患者發(fā)病3 h內(nèi)入院，經(jīng)頭部CT檢查證實基底節(jié)區(qū)血腫，并于入院后3 h內(nèi)實施手術(shù)；(2)血腫量60～120 ml，頭部CT提示中線移位>1 cm；(3)格拉斯哥評分(glasgow coma scal,GCS)<8分；(4)雙側(cè)瞳孔不等大；(5)年齡18～80歲；(6)患者家屬同意并且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)長期口服抗凝藥物或具有凝血系統(tǒng)的疾??；(2)既往有神經(jīng)功能障礙者；(3)既往有嚴(yán)重心肺功能障礙患者；(4)雙側(cè)瞳孔散大；(5)長期使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物。2組患者的性別比、年齡、平均動脈壓(MAP)、顱內(nèi)血腫量、血糖、血紅蛋白(Hb)、纖維蛋白原、D-二聚體、GCS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 2組患者均常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備和全身麻醉下急診行開顱血腫清除術(shù)，且每次手術(shù)均由同組手術(shù)醫(yī)生和麻醉醫(yī)師完成。麻醉誘導(dǎo)前10 min內(nèi)負(fù)荷量靜脈注射1.0 μg/kg右美托咪定(四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：2 ml∶0.2 mg)，再使用異丙酚1.0～1.5 mg/kg、瑞芬太尼 2 μg/kg及阿曲庫銨1 mg/kg麻醉誘導(dǎo)后進行氣管插管，調(diào)整呼吸機參數(shù)，維持呼氣末二氧化碳分壓(end-tidal carbon dioxide pressure,PetCO2)在30～35 mm Hg。麻醉維持采用1%～3%七氟醚吸入(視BIS值調(diào)節(jié))，異丙酚4～6 mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼0.05～0.30 μg·kg-1·h-1、阿曲庫銨0.5 mg·kg-1·h-1靜脈泵入，維持腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)于40～60。同時，2組均于術(shù)中采用右美托咪定術(shù)中以0.5 μg·kg-1·h-1速度靜脈泵入，術(shù)中穿刺開顱側(cè)側(cè)腦室留置顱內(nèi)壓探頭合并腦脊液外引流管(Codman 顱內(nèi)壓監(jiān)測儀，Johnson公司，美國)，方便監(jiān)測顱內(nèi)壓和留取腦脊液標(biāo)本。術(shù)后患者均送入神經(jīng)ICU常規(guī)生命支持治療，且術(shù)后試驗組采用右美托咪定以0.2 μg·kg-1·h-1速度靜脈泵入至術(shù)后24 h。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血流動力學(xué)變化：術(shù)后即刻(0 h)、12 h、24 h、72 h記錄心率(heart rate，HR)、MAP、動脈血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)。

1.3.2 腦氧代謝和腦糖代謝變化：采用Seldinger法在頸內(nèi)靜脈逆行穿刺置管術(shù)留置頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管，便于抽取頸內(nèi)靜脈球部靜脈血。橈動脈穿刺留置導(dǎo)管，便于抽取橈動脈部動脈血。分別在術(shù)后即刻(0 h)、12 h、24 h、72 h采集頸靜脈球部血液和橈動脈血液各3 ml，并檢測頸靜脈球部血氧飽和度(blood oxygen saturation of jugular vein bulb,SjvO2)、頸內(nèi)靜脈血氧分壓(jugular venous oxygen pressure,PjvO2)、腦動靜脈血氧含量差(arteriovenous oxygen content diference,A-VDO2)、腦動靜脈血糖含量差(arteriovenous glucose content diference，A-VDG)、動脈血氧分壓(arterial oxygen pressure,PaO2)、動脈氧飽和度(arterial oxygen saturation,SaO2)、腦氧攝取率(cerebral O2extraction rate,CERO2)。A-VDO2=Hb×1.39×(SaO2-SjvO2)+0.003×(PaO2-PjvO2)。CERO2=A-VDO2/CaO2×100%。動脈血氧含量(CaO2)=Hb×1.39×SaO2+0.003×PaO2。

1.3.3 顱內(nèi)壓變化：術(shù)后即刻(0 h)、12 h、24 h、72 h記錄顱內(nèi)壓(intraeranial pressure,ICP)，并以術(shù)后即刻(0 h)顱內(nèi)壓為基線，計算不同時刻顱內(nèi)壓增量(Increase of intracranial pressure，I-ICP),I-ICPn=ICPn-ICP0。

1.3.4 腦脊液氨基酸變化：術(shù)后即刻(0 h)、12 h、24 h、72 h留取腦脊液標(biāo)本，以高效液相色譜法測定并記錄相應(yīng)時間點的腦脊液中抑制性氨基酸γ-氨基丁酸(inhibitory amino acid γ-aminobutyric acid,GABA)、谷氨酸(glutamic acid,Glu)水平，并以術(shù)后即刻(0 h)腦脊液中GABA和Glu含量為基線，計算術(shù)后不同時刻GABA和Glu增量，其中GABA增量(I-GABAn)=GABAn-GABA0。Glu增量(I-Glun)=Glun-Glu0。

2 結(jié)果

2.1 2組患者術(shù)后血流動力學(xué)比較 2組患者術(shù)后不同時間點，試驗組在術(shù)后即刻(0 h)、12 h、24 h、72 h的HR、MAP均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組患者術(shù)后不同時間點的SpO2相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者術(shù)后血流動力學(xué)指標(biāo)比較

2.2 2組患者術(shù)后腦氧和腦糖代謝比較 2組患者術(shù)后即刻(0 h)CERO2和A-VDG差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與術(shù)后即刻(0 h)CERO2相比，術(shù)后12 h、24 h、72 h時，2組患者的CERO2均下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后12 h、24 h、72 h試驗組CERO2均小于對照組，A-VDG均大于對照組，2組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者術(shù)后腦氧和腦糖代謝指標(biāo)比較

2.3 2組患者術(shù)后顱內(nèi)壓變化情況比較 2組患者術(shù)后即刻(0 h)ICP0差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后12 h、24 h、72 h試驗組I-ICPn均小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者術(shù)后I-ICP比較

2.4 2組患者術(shù)后腦脊液指標(biāo)比較 2組患者術(shù)后即刻(0 h)腦脊液中GABA和Glu含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后12 h、24 h、72 h試驗組I-GABA均高于對照組，I-Glu均小于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者術(shù)后腦脊液中I-GABA和I-Glu比較

3 討論

高血壓腦出血近年來發(fā)病率呈增長趨勢，它的主要危害在于腦出血后血液對周圍腦組織的直接壓迫作用和血液及其代謝產(chǎn)物對神經(jīng)細(xì)胞及血管的刺激損害作用，尤其是大量腦出血導(dǎo)致的危重癥患者。盡早清除顱內(nèi)血腫或減少其含量可減輕顱內(nèi)血腫對腦組織繼發(fā)損害，但不能解除顱內(nèi)出血和手術(shù)打擊引發(fā)的機體應(yīng)激反應(yīng)。顱腦急性應(yīng)激性反應(yīng)可引發(fā)腦組織神經(jīng)細(xì)胞水腫和壞死，造成神經(jīng)功能缺損，而顱內(nèi)血腫和手術(shù)引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)主要是通過激發(fā)交感-腎上腺素系統(tǒng)，進一步引發(fā)級聯(lián)式炎性反應(yīng)，同時，引起血流動力學(xué)變化，加重腦組織缺血和缺氧性損害[6]。

右美托咪定作為一種α2-腎上腺素受體激動劑，能夠高效選擇性的激活腦干睡眠和覺醒調(diào)節(jié)中樞，抑制去甲腎上腺素釋放，從而起到抗交感系統(tǒng)興奮、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用[7]。腦出血和開顱術(shù)后機體應(yīng)激性導(dǎo)致交感系統(tǒng)興奮、血管收縮、血壓增高、心率增快、機體耗氧和耗能劇增，進一步引發(fā)顱內(nèi)壓增高、腦灌注不足，甚至腦組織缺血缺氧、腦水腫加重、神經(jīng)細(xì)胞壞死，而顱內(nèi)壓增高和腦神經(jīng)缺血缺氧時又可以反饋性激活交感系統(tǒng)，造成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能損害持續(xù)性加重，嚴(yán)重影響其預(yù)后。多項研究支持右美托咪定可減輕交感神經(jīng)興奮，減少去甲腎上腺素釋放，從而減慢心率、降低血壓和減少機體氧耗，對維持機體血流動力學(xué)穩(wěn)定具有重要意義[8-10]。本研究在術(shù)后繼續(xù)使用右美托咪定，試驗組不同時間點的心率、MAP均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，也支持了右美托咪定在術(shù)后應(yīng)用穩(wěn)定血流動力學(xué)。機體血流動力學(xué)穩(wěn)定，保證了腦組織有效的灌注壓力，減少了腦組織缺血事件，也減輕了細(xì)胞毒性和神經(jīng)毒性腦水腫，從而降低顱內(nèi)壓。腦組織損傷后，直接導(dǎo)致其能量代謝異常，而能量代謝障礙又是引發(fā)腦細(xì)胞炎性反應(yīng)和引起腦細(xì)胞壞死的重要因素。腦氧和腦糖代謝為評估腦細(xì)胞活性的重要指標(biāo)[11]。腦氧和腦糖代謝障礙會直接引發(fā)炎性因子釋放，造成神經(jīng)細(xì)胞毒性，加劇腦組織損害和功能障礙，尤其是引發(fā)認(rèn)知功能障礙，則提高腦組織腦氧和腦糖代謝，減輕炎性反應(yīng)，對于腦組織功能恢復(fù)和改善預(yù)后至關(guān)重要。右美托咪定還可通過調(diào)節(jié)大腦皮層下藍斑核的腎上腺素受體腺苷環(huán)化酶通路，增加腦缺血區(qū)域血供，減輕再灌注損傷，并激活能量敏感性蛋白酶AMPK，抑制炎性因子釋放，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，增強生長因子表達，減少腦組織一氧化氮含量[12]。本研究中試驗組腦氧和腦糖代謝及顱內(nèi)壓變化指標(biāo)均優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，證實通過術(shù)后持續(xù)應(yīng)用右美托咪定，減輕機體應(yīng)激反應(yīng)，穩(wěn)定血流動力學(xué)，保證腦灌注，減輕炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡情況，改善腦組織腦氧和腦糖代謝，進一步降低顱內(nèi)壓。

GABA和Glu作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于神經(jīng)組織中，共同參與疼痛和睡眠覺醒調(diào)節(jié)，與人的意識水平密切相關(guān)。GABA作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對大腦神經(jīng)回路的精確活動和神經(jīng)元群的同步震蕩活動密切相關(guān)。它可通過與突觸后膜上特異性受體相結(jié)合，促進CL-跨膜轉(zhuǎn)運，降低突觸后神經(jīng)元放電速率，抑制神經(jīng)細(xì)胞興奮性。與其相反，Glu作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可通過激活N-甲基-D-天冬氨酸型受體引起Na+和K+通透性，導(dǎo)致大量Ca2+內(nèi)流，產(chǎn)生興奮性突觸后電流，選擇性興奮神經(jīng)元[13-15]。正常情況下GABA和Glu含量處于平衡狀態(tài)，但在應(yīng)激狀態(tài)下，GABA的含量下降，Glu含量增加，造成興奮性神經(jīng)元持續(xù)去極化，應(yīng)激損害繼續(xù)放大，引發(fā)神經(jīng)元損傷和壞死。研究中試驗組開顱術(shù)后持續(xù)使用右美托咪定，結(jié)果其術(shù)后12 h、24 h、72 h腦脊液中GABA含量增加度高于對照組，而Glu含量增加度低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。由此表明，右美托咪定可通過減少腦組織中Glu含量，增加GABA含量，起到保護神經(jīng)元，促進神經(jīng)功能恢復(fù)的作用。同時，GABA增多和Glu降低，還可通過降低NMDA受體介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒性作用，保護缺血半暗帶腦組織，減輕腦缺血，促進腦功能恢復(fù)。分析原因為右美托咪定通過激活腦神經(jīng)末梢α2-腎上腺素受體，阻斷突觸Ca2+內(nèi)流，提高谷氨酰胺酶活性，減少Glu釋放，緩解神經(jīng)細(xì)胞興奮毒性[16]。

綜上所述，右美托咪定作為一種高選擇性α2-腎上腺素受體激動劑，在危重癥高血壓腦出血開顱術(shù)后持續(xù)應(yīng)用，能夠減輕應(yīng)激反應(yīng)，穩(wěn)定血流動力學(xué)，改善腦氧和腦糖代謝，緩解顱內(nèi)高壓，調(diào)節(jié)腦神經(jīng)末梢GABA和Glu釋放，達到保護腦神經(jīng)細(xì)胞，并促進其功能恢復(fù)和改善預(yù)后。