王譯 劉松山 胡璉 肖利 車虹 趙冰潔

原發(fā)性免疫性血小板減少癥是一種自身免疫功能紊亂引起的性病變，西醫(yī)治療主要包括腎上腺皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、免疫抑制劑、CD20單抗、脾臟切除等，但存在治療效果不持久、易復(fù)發(fā)、毒副作用大等劣勢(shì)[1]。中醫(yī)認(rèn)為原發(fā)性免疫性血小板減少癥的主要病機(jī)為飲食不節(jié)、情志不舒、勞累過(guò)度等因素導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，耗氣傷陰，導(dǎo)致出血，主要病位在肝、腎、脾，致病因素包括濕熱、火、虛、瘀等，形成濕熱內(nèi)蘊(yùn)證，中醫(yī)當(dāng)以涼血止血、清熱解毒、燥濕泄?jié)釣橹饕委熢瓌t[2]。本研究對(duì)63例難治性ITP患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合清熱祛濕方治療，取得了較好的治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

118例難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者全部來(lái)自于2017年1月至2019年9月成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組63例和對(duì)照組55例。實(shí)驗(yàn)組中男21例，女42例，年齡最低27歲，最高58歲，平均(41.09±4.12)歲，病程1～6年，平均(3.19±0.72)年，體重(52.93±9.81)kg。對(duì)照組中男19例，女36例，年齡最低25歲，最高59歲，平均(41.03±4.25)歲，病程1～6年，平均(3.07±0.78)年，體重(52.70±9.93)kg。治療前兩組的男女比、年齡、病程、體重等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究所有措施符合本院倫理委員會(huì)相關(guān)規(guī)定。

1.2 診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，患者經(jīng)大劑量的糖皮質(zhì)激素規(guī)范治療無(wú)效或復(fù)發(fā)，為難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥；(2)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，紫癜密集、黏膜出血、倦怠困重、肢體酸楚、大便搪塞、小便偏黃，舌紅苔膩，脈弦滑；(3)患者自愿簽訂知情同意書；(4)肝腎功能、心電圖、凝血功能無(wú)明顯異常。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)伴有類風(fēng)濕、痛風(fēng)等其他免疫系統(tǒng)病變；(2)心、腦等重要器官嚴(yán)重病變；(3)過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；(4)伴有其他急慢性感染病變；(5)備孕、哺乳、妊娠的婦女；(6)依從性差，不遵醫(yī)囑進(jìn)行治療；(7)繼發(fā)性血小板減少癥。

1.4 治療方案

1.4.1 對(duì)照組 進(jìn)行西醫(yī)常規(guī)對(duì)癥治療，靜脈滴注利妥昔單抗(瑞士 Roche Pharma，規(guī)格：100 mg，生產(chǎn)批號(hào)：20171102，20180526)，每次100 mg/m2，每周1次，治療前給予地塞米松、萘普生預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)，連續(xù)治療4周。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，給予清熱祛濕方治療，方中組成連翹30 g、金銀花10 g、板藍(lán)根30 g、黃芩20 g、蒼術(shù)15 g、茯苓20 g、紫蘇子20 g、赤芍15 g、生地黃30 g、白茅根30 g、仙鶴草20 g、生石膏30 g，隨癥加減，氣虛甚者，加黃芪30 g、太子參15 g；陰虛甚者，加女貞子15 g、生地黃15 g；血尿者，加白茅根20 g、大小薊各15 g；血瘀者，加赤芍15 g、紅花10 g；每日1劑，每劑400 mL，分早晚兩次溫服。連續(xù)治療4周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 證候積分及總有效率比較 對(duì)患者治療前后中醫(yī)癥狀(紫癜密集、黏膜出血、倦怠困重、肢體酸楚、大便搪塞、小便偏黃)進(jìn)行評(píng)分[4]，按照病情嚴(yán)重程度分別記為0～3分，各癥狀評(píng)分之和為中醫(yī)證候評(píng)分，擬定：(1)痊愈，患者的癥狀、體征基本消失，中醫(yī)癥狀評(píng)分降低≥95%；(2)顯效，患者的癥狀、體征顯著好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥狀評(píng)分降低≥70%；(3)有效，患者的癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥狀評(píng)分降低≥30%；(4)無(wú)效，患者的癥狀、體征與治療前比無(wú)改善，中醫(yī)癥狀評(píng)分降低<30%。總有效率為痊愈、顯效、有效的病例數(shù)占總病例數(shù)的百分比。

1.5.2 炎癥因子比較 采集患者治療前后空腹時(shí)肘正中靜脈血6 mL，經(jīng)離心分離后取上層清液，運(yùn)用全自動(dòng)生化儀采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清IL-6、IL-17、IL-22的水平。

1.5.3 血小板計(jì)數(shù)比較 于治療前、治療后4周、8周、12周，測(cè)定患者的血小板計(jì)數(shù)的水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者的總有效率比較

實(shí)驗(yàn)組難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者在治療后的總有效率為88.89%，明顯比對(duì)照組(74.55%)高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 兩組難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者的總有效率比較(%)

2.2 兩組難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥的證候積分比較

兩組治療后的紫癜密集、黏膜出血、倦怠困重、肢體酸楚、大便搪塞、小便偏黃明顯降低(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 兩組難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者的證候積分比較分)

2.3 兩組難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者的IL-6、IL-17、IL-22水平比較

治療后，兩組患者的IL-6、IL-17、IL-22水平明顯降低；與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組降低地更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 兩組難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者的IL-6、IL-17、IL-22水平比較

2.4 兩組難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者血小板計(jì)數(shù)比較

治療前，兩組患者的血小板計(jì)數(shù)無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后4周、8周、12周，兩組的血小板計(jì)數(shù)明顯升高(P<0.05)；治療后4周、8周、12周，實(shí)驗(yàn)組的血小板計(jì)數(shù)比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 兩組難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者的血小板計(jì)數(shù)比較

3 討論

原發(fā)性免疫性血小板減少癥是臨床常見的自身免疫性出血病變，主要臨床表現(xiàn)包括皮膚黏膜出血、月經(jīng)增多、內(nèi)臟出血、腦出血等，出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增大而提高[5-7]。

中醫(yī)認(rèn)為原發(fā)性免疫性血小板減少癥歸屬于“紫癜”等范疇，屬于虛實(shí)夾雜證，濕熱纏綿，困于脾胃，導(dǎo)致脾虛濕阻，濕熱更甚，病情反復(fù)纏綿難愈[8]。本研究選用清熱祛濕方，方中連翹、金銀花能清熱解毒，消腫散結(jié)；板藍(lán)根可清熱解毒，涼血利咽；黃芩可清熱燥濕，止血、解毒；蒼術(shù)燥濕健脾，解郁；茯苓能健脾益氣，調(diào)理痰濕，利尿和胃；紫蘇子能消痰降氣，平喘，利濕泄?jié)?；赤芍能清熱祛濕，祛瘀止痛；生地可清熱涼血、生津止渴；仙鶴草能止血解毒，收斂止??；生石膏能清熱除煩，解肌透熱。全方合用共同發(fā)揮清熱解毒，涼血止血，燥濕泄?jié)岬裙π9]。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的中醫(yī)療效比對(duì)照組高，治療后證候積分降低程度和血小板升高程度高于對(duì)照組。結(jié)果表明，清熱祛濕方可提高難治性ITP的臨床療效，進(jìn)一步改善患者的臨床癥狀，提高血小板計(jì)數(shù)的水平，具有一定的臨床研究?jī)r(jià)值。

原發(fā)性免疫性血小板減少癥的發(fā)病與自身免疫功能紊亂密切相關(guān)，多種細(xì)胞因子參與病變的發(fā)生與發(fā)展，同時(shí)影響患者的預(yù)后[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組的IL-6、IL-17、IL-22降低的更明顯。IL-6是主要的炎癥因子，能刺激B細(xì)胞活化，導(dǎo)致自身免疫性抗體的水平，加劇血小板的免疫損傷[11]。IL-17是由Th17細(xì)胞分泌的重要細(xì)胞因子，可介導(dǎo)多種炎癥因子的產(chǎn)生，促使自身免疫組織損傷[12]。IL-22可通過(guò)與相關(guān)受體向結(jié)合，激活Tyk2通絡(luò)、EPK1/2通絡(luò)等促進(jìn)其他相關(guān)因子的分泌，加重機(jī)體免疫功能紊亂，促進(jìn)病情發(fā)展[13]。結(jié)果提示，清熱祛濕方可能通過(guò)調(diào)節(jié)難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者機(jī)體炎癥因子的分泌，糾正免疫功能紊亂，減輕血小板損傷，從而發(fā)揮了治療作用，有待臨床進(jìn)一步研究探討。

綜上所述，清熱祛濕方可提高難治性ITP濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者的臨床療效，改善臨床癥狀，降低炎癥因子，升高血小板計(jì)數(shù)的水平，具有一定的臨床研究?jī)r(jià)值。