廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì) 廣東省急診醫(yī)學(xué)醫(yī)療質(zhì)量控制中心

急診科是急性心衰和急性房顫患者入院的門戶，針對(duì)急診搶救患者，優(yōu)化院前急救干預(yù)十分重要，要迅速建立靜脈通路，根據(jù)病情合理應(yīng)用強(qiáng)心劑、利尿劑和擴(kuò)管劑。洋地黃類藥物是經(jīng)典的強(qiáng)心劑，應(yīng)用歷史悠久，早在1542年記載在書中，1785 年其藥理作用已逐漸完善。

我國(guó)常用的洋地黃類藥物針劑一直是西地蘭（去乙酰毛花苷注射液）。西地蘭作為洋地黃的原生苷元需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為次生苷元的地高辛發(fā)揮藥物療效。國(guó)外常用的洋黃類針劑是地高辛注射液，且在各大國(guó)外指南中均有推薦：（1）2020 歐洲房顫指南：對(duì)LVEF<40%的房顫患者，推薦使用β 受體阻滯劑和/或地高辛控制心率（I 類，B 級(jí)）［1］（2）2019 美國(guó)房顫指南：無預(yù)激的情況下，可考慮靜脈應(yīng)用地高辛控制房顫合并心衰患者的心室率（I 類，B 級(jí)）［2］；（2）2016 歐洲心衰指南：對(duì)于房顫合并心衰（NYHA 心功能I～I(xiàn)II 級(jí)）的患者，若應(yīng)用β 受體阻滯劑效果不佳、不能耐受或存在禁忌時(shí)，可考慮應(yīng)用地高辛控制心室率（II a 類，B級(jí)）；對(duì)于房顫合并心衰（NYHA 心功能IV 級(jí)）患者，出現(xiàn)快速心室率，可考慮靜脈應(yīng)用地高辛以控制心室率（II a 類，B 級(jí)）［3］。目前國(guó)內(nèi)已有直接活性成分的地高辛注射液在臨床中應(yīng)用，但是臨床工作者對(duì)使用此藥物存在一定的困惑。為幫助廣大急診臨床醫(yī)生合理、規(guī)范使用地高辛注射液，由廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)、廣東省急診醫(yī)學(xué)醫(yī)療質(zhì)量控制中心組織專家，根據(jù)國(guó)內(nèi)外臨床研究成果，結(jié)合中國(guó)國(guó)情及臨床實(shí)踐，撰寫本臨床使用指引。

1 藥理學(xué)特性［4］

地高辛是Na+-K+-ATP 酶抑制劑，作用機(jī)制包括：（1）正性肌力作用：通過抑制心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP 酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+濃度升高，進(jìn)而促進(jìn)Na+與Ca2+交換，增加心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，增加心肌收縮力，提高心輸出量，但并不增加心肌耗氧量。（2）影響心臟電生理：地高辛可提高迷走神經(jīng)興奮性和頸動(dòng)脈竇、主動(dòng)脈弓及心內(nèi)壓力感受器的敏感性，降低竇房結(jié)自律性、減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度，故能減慢心率，有負(fù)性頻率作用?？商岣咂挚弦袄w維的自律性并縮短其有效不應(yīng)期；激活鈣-鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)蘭尼堿受體（ryanodine receptor，RyR）磷酸化，增加肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+的自發(fā)性泄漏，增強(qiáng)心臟的自主活動(dòng)；誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多會(huì)引起延遲后除極，從而引起期前收縮和持續(xù)性室性心律失常。（3）調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)：治療濃度的地高辛可抑制交感神經(jīng)活性，增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性。同時(shí)可抑制腎臟的Na+-K+-ATP 酶，減少腎素分泌。目前認(rèn)為除正性肌力作用外，洋地黃類藥物還可通過抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活發(fā)揮治療心衰的作用。

2 臨床應(yīng)用

2.1 在心衰中的應(yīng)用急性心力衰竭是指繼發(fā)于心臟功能異常而迅速發(fā)生或惡化的癥狀和體征并伴有血漿利鈉肽水平的升高，既可以是急性起病，也可以表現(xiàn)為慢性心力衰竭急性失代償，其中后者更為多見，約占70%～80%。臨床上最為常見的AHF 是急性左心衰，急性右心衰雖較少見，但近年有增加的趨勢(shì)。

AHF 是常見急癥，常危及生命，必須快速診斷和緊急搶救治療。AHF 預(yù)后很差，住院病死率為3%，6 個(gè)月的再住院率約50%，5年病死率高達(dá)60%。近年來，絕大多數(shù)AHF 患者在急診科首診和救治［5］。

AHF 首先了解患者的病史，全面評(píng)估淤血和（或）低灌注表現(xiàn)，將AHF 分為4 型：干暖、干冷、濕暖、濕冷。其中干冷、濕冷的患者需要使用正性肌力藥物。

現(xiàn)有的四類正性肌力藥物，洋地黃類是其中一類。2010 中國(guó)急性心力衰竭診斷和治療中，洋地黃針劑為左心衰初始治療方案。地高辛可以增加心肌收縮力，有效改善血液動(dòng)力學(xué)，增加心衰患者心臟指數(shù)，降低肺部毛細(xì)血管楔壓，同時(shí)不增加心肌耗氧，地高辛可以改善壓力感受器的敏感性，進(jìn)而抑制異常興奮的交感神經(jīng)，也正切合現(xiàn)在心衰神經(jīng)內(nèi)分泌的治療理念。

地高辛半衰期36 小時(shí)，對(duì)于終末期的心衰患者，給藥更加方便。同時(shí)，由于長(zhǎng)期心衰的患者，β 受體的數(shù)量會(huì)明顯下調(diào)，而Na+-K+-ATP 酶的濃度不受影響，所以心衰患者對(duì)于地高辛的敏感性依然較高，療效更加明顯［6］。

2.2 房顫中的應(yīng)用心房顫動(dòng)，簡(jiǎn)稱房顫，是一種嚴(yán)重的心房電活動(dòng)紊亂，指心房規(guī)律的電活動(dòng)消失，取而代之的是快而無序的顫動(dòng)波，是臨床上最常見的心律失常之一。急性房顫發(fā)作是指房顫首次發(fā)作、陣發(fā)性房顫發(fā)作期、以及持續(xù)性或永久性房顫發(fā)生快速心室率和癥狀加重，常由于心室率過快和不規(guī)則，出現(xiàn)癥狀突然明顯加重，包括心悸、氣短、乏力、頭暈；更嚴(yán)重的包括靜息狀態(tài)呼吸困難、胸痛、暈厥前驅(qū)或者間歇性暈厥等，因此需要及時(shí)治療。截至2017 年，全球房顫患者估測(cè)約3754 萬例。發(fā)病率為0.51‰，在接下來的30 年里房顫病人將會(huì)增加3 倍［7］。房顫分為初發(fā)房顫、陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、長(zhǎng)程持續(xù)性房顫、永久性房顫［8］。根據(jù)病人情況采取心率控制或者節(jié)律控制。心室率控制是目前房顫管理的主要策略，也是房顫治療的基本目標(biāo)之一，通?？擅黠@改善房顫相關(guān)癥狀。2016 年ESC 房顫指南中，起始控制心室率<110bpm，而中國(guó)心律失常緊急專家共識(shí)中，心房顫動(dòng)急性發(fā)作期心室率控制的目標(biāo)為80～100bpm。心室率控制的常用藥物包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑（維拉帕米和地爾硫卓）、洋地黃類及某些抗心律失常藥物（例如胺碘酮）［9］。

地高辛注射液具有正性肌力和負(fù)性頻率作用，在降低心率的同時(shí)，增加心肌收縮力，無低血壓風(fēng)險(xiǎn)。也可與β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑聯(lián)用，更好更平穩(wěn)的降低心率，抵消以上兩類藥物的負(fù)性肌力作用，降低低血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 房顫合并心衰心衰和房顫互為因果，心衰患者中，約有34%的患者合并房顫/房撲［10］，房顫的發(fā)生也會(huì)使左心室功能受損，加重心肌缺血與耗氧。

地高辛兼具的四大作用機(jī)制，正性肌力作用，負(fù)性頻率作用，心臟電生理作用，神經(jīng)內(nèi)分泌作用，可以很好的契合心衰合并房顫患者的治療需求，增加心肌收縮力，提高心輸出量，降低心率，改善異常興奮的交感神經(jīng)。所以一直在急性心衰伴快速心室率房顫的患者中是一線用藥。

3 使用方法

3.1 用法及用量地高辛注射液適用于急性和慢性心功能不全；適用于控制伴有快速心室率的心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)患者的心室率及室上性心動(dòng)過速。

（1）成人常用量靜脈注射：首次給藥0.25～0.5 mg，稀釋后緩慢注射，2 個(gè)小時(shí)內(nèi)按需追加0.25mg，但總量不超過1㎎；維持量0.125～0.5 mg，每日1 次；療程建議3-5 天。溶媒可選擇滅菌注射用水、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液，稀釋4 倍及以上體積。也可以選擇微泵注射，泵注速度建議1 ml/min。注射時(shí)間建議5-20 分鐘，避免輸注過快導(dǎo)致全身或者冠狀動(dòng)脈收縮。

（2）小兒常用量靜脈注射：按下列劑量分3 次或每6～8小時(shí)給予。早產(chǎn)新生兒按體重0.015～0.025 mg/kg；足月新生兒按體重0.02～0.03 mg/kg；1 月～2 歲按體重0.04～0.05 mg/kg；2～5 歲 按 體 重0.025～0.035mg/kg；5～10 歲 按 體 重0.015～0.03 mg/kg；10 歲或10 歲以上照成人常用量。維持量：洋地黃化后24 小時(shí)內(nèi)開始。早產(chǎn)新生兒為洋地黃化總量的20%～30%，分2～3 次等份給予；足月新生兒、嬰兒和10 歲以下小兒，為洋地黃化總量的25%～35%，分2～3 次等份給予；10 歲或10 歲以上，為洋地黃化總量的25%～35%，每日1 次。

（3）特殊情況：①慢性心衰患者長(zhǎng)期口服地高辛片劑，急性發(fā)作時(shí)地高辛注射液的用法用量長(zhǎng)期口服地高辛的患者，體內(nèi)有一定的地高辛的血藥濃度，但是當(dāng)急性發(fā)作時(shí)，需要更大劑量的地高辛才能快速發(fā)恢作用，達(dá)成穩(wěn)定患者癥狀的目的。所以建議小劑量注射液起始，逐漸增加，監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度，同時(shí)停用口服地高辛，待病情穩(wěn)定后，再轉(zhuǎn)為口服用藥。②已使用過西地蘭的患者，地高辛注射液的用法用量由于西地蘭在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化率并不明確，血藥濃度參考的也為地高辛，所以并不能準(zhǔn)確測(cè)定西地蘭在體內(nèi)的血藥濃度，這對(duì)下一步用藥帶來極大的安全隱患，所以推薦起始使用直接活性成分的地高辛注射液。③腎功能不全患者的用法用量在之前負(fù)荷劑量策略下，肌酐清除率<60ml/min 的患者比肌酐清除率>60ml/min 的患者更容易接近中毒血清地高辛濃度。肌酐清除率<60ml/min 的患者應(yīng)當(dāng)按照體重情況，適當(dāng)減少負(fù)荷劑量，以降低中毒反應(yīng)發(fā)發(fā)生，患者劑量應(yīng)調(diào)整為6-10 μg/kg，相比腎功能正?；颊邉┝繙p半。同時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度。④肝功能不全患者用藥：地高辛代謝不依賴細(xì)胞色素P450 系統(tǒng)，因此肝功能異?；颊呤褂玫馗咝磷⑸湟簾o需調(diào)整劑量。⑤老年患者用藥：老年人肝腎功能不全，表觀分布容積減小或電解質(zhì)紊亂，且病情相對(duì)復(fù)雜，需多種藥物聯(lián)合使用，對(duì)本品耐受性可能降低，需酌情減少劑量。⑥孕婦及哺乳期婦女用藥：地高辛可通過胎盤。故妊娠后期母體用量可能增加，分娩后6 周須減量。地高辛可排入乳汁。哺乳期婦女應(yīng)用須權(quán)衡利弊。⑦種族：地高辛主要通過腎臟以原型排出，并且由于在不同種族間肌酐清除率沒有顯著差異，因此由種族而產(chǎn)生藥代動(dòng)力學(xué)差異的可能性不大。

（5）用藥期間需監(jiān)測(cè)：①心率和心律：記錄靜息和運(yùn)動(dòng)后心率，定期復(fù)查心電圖，必要時(shí)進(jìn)行心電監(jiān)測(cè)或做24h動(dòng)態(tài)心電圖。②腎功能和電解質(zhì)：監(jiān)測(cè)血鉀、鈣、鎂水平。③癥狀和體征：包括心衰和房顫的癥狀及體征，注意有無洋地黃中毒相關(guān)癥狀。④地高辛血藥濃度：一般情況在醫(yī)院條件符合下用藥期間需監(jiān)測(cè)血藥濃度，應(yīng)在注射后6-8h 后抽血檢查，建議血藥濃度維持在2.0μg/L 以下。如出現(xiàn)早期洋地黃中毒相關(guān)癥狀，需立即停藥并抽血檢查地高辛血藥濃度

3.2 不良反應(yīng)及中毒處理洋地黃中毒常見的不良反應(yīng)包括：促心律失常、胃納不佳或惡心、嘔吐（刺激延髓中樞）、下腹痛、異常的無力、軟弱。少見的反應(yīng)包括：視力模糊或“色視”（如黃視、綠視）、腹瀉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)如精神抑郁或錯(cuò)亂。罕見的反應(yīng)包括：嗜睡、頭痛及皮疹、尋麻疹（過敏反應(yīng)）。在洋地黃的中毒表現(xiàn)中，促心律失常最重要，最常見者為室性早搏，約占促心律失常不良反應(yīng)的33%。其次為房室傳導(dǎo)阻滯，陣發(fā)性或加速性交界性心動(dòng)過速，陣發(fā)性房性心動(dòng)過速伴房室傳導(dǎo)阻滯，室性心動(dòng)過速、竇性停搏、心室顫動(dòng)等。兒童中心律失常比其他反應(yīng)多見，但室性心律失常比成人少見。新生兒可有P-R 間期延長(zhǎng)。

臨床懷疑洋地黃類藥物中毒時(shí)應(yīng)立即停用洋地黃類藥物，同時(shí)停用可引起低鉀血癥的藥物。應(yīng)糾正低鉀血癥和低鎂血癥，應(yīng)予口服或靜脈補(bǔ)鉀，將血鉀補(bǔ)充至4.5～5.0 mmol/L。但存在高鉀血癥、竇房阻滯、竇性停搏及高度房室傳導(dǎo)阻滯者禁止補(bǔ)鉀。洋地黃中毒出現(xiàn)快速心律失常時(shí)，處理方法詳見表1

3.3 注意事項(xiàng) 地高辛注射液在以下情況禁忌使用：

表1 洋地黃中毒處理方法

（1）洋地黃中毒及過敏為絕對(duì)禁忌證。

（2）禁忌與鈣注射劑合用。

（3）單純二尖瓣狹窄竇性心律忌用洋地黃。二狹時(shí)，左室負(fù)荷并不重，只有減慢心率、延長(zhǎng)舒張期，方能增加左房對(duì)左室的充盈以減輕肺淤血，增加心排血量。洋地黃減慢竇性心率作用不明顯，用后反會(huì)因右室收縮加強(qiáng)、進(jìn)入肺循環(huán)血量增加而加重肺淤血。

（4）肥厚型心肌病無論有無流出道梗阻均為舒張功能障礙，梗阻型者單獨(dú)使用包括洋地黃在內(nèi)的正性肌力藥物又會(huì)加重流出道梗阻。因此，無心衰時(shí)僅用改善舒張功能的藥物、忌用洋地黃等正性肌力藥；晚期心臟擴(kuò)大合并收縮性心衰或合并室上速、快速房撲及房顫時(shí)，應(yīng)在改善舒張功能藥物基礎(chǔ)上合用洋地黃。

（5）預(yù)激綜合證合并旁道前傳的房撲和房顫禁用洋地黃，因其縮短旁道不應(yīng)期，同時(shí)延長(zhǎng)正道不應(yīng)期，用后會(huì)使旁道下傳的心室率進(jìn)一步加快、有誘發(fā)室速和室顫的危險(xiǎn)。預(yù)激綜合證合并逆向型室上性心動(dòng)過速也應(yīng)慎用洋地黃。

（6）治療劑量的洋地黃用于一般竇緩、無癥狀短暫竇停搏很少使病情加重，也不至延長(zhǎng)心動(dòng)過速后竇停搏時(shí)間；但在病竇綜合癥時(shí)可能會(huì)使病情惡化。因此，病竇綜合征及Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯（AVB）禁用洋地黃。I 度AVB 慎用洋地黃。

（7）急性心肌梗死（AMI）、尤其是頭24h 內(nèi)盡量不用洋地黃。此時(shí)心衰主要由心肌壞死和缺血引起，洋地黃僅增加正常心肌收縮力，對(duì)壞死心肌并無作用；洋地黃還會(huì)增加心臟收縮的不協(xié)調(diào)性及心肌耗氧量；加之此時(shí)交感神經(jīng)過度興奮及缺血心肌對(duì)洋地黃的敏感性增加，又會(huì)誘發(fā)心律失常。若AMI 心衰合并快速房撲、房顫或房速時(shí)可使用洋地黃，但應(yīng)酌情減量，且宜用快速制劑。

地高辛注射液在以下情況謹(jǐn)慎使用：

（1）地高辛與增加其血藥濃度的藥物合用應(yīng)減少地高辛用量。許多抗心律失常藥如奎尼丁、胺碘酮、普羅帕酮、維拉帕米和地爾硫卓，某些抗生素如紅霉素，鈣拮抗劑如硝苯地平以及螺內(nèi)酯等，通過減少地高辛經(jīng)腎臟排泄和非腎的清除，或從組織中置換出地高辛，使其血濃度增加、易致中毒。

（2）低鉀、低鎂血癥、高鈣血癥是洋地黃中毒的主要誘因，應(yīng)謹(jǐn)慎使用洋地黃。

（3）心肌缺血可抑制Na+-K+ATP 酶活性，增加心肌組織對(duì)地高辛的敏感性，使地高辛血藥濃度升高。存在心肌缺血的患者初始劑量應(yīng)減少（較常規(guī)劑量25%～50%）。

執(zhí)筆：張艷英，宋鳳卿

專家組成員：（按照姓氏拼音先后排名）

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 陳德雄

廣東省江門市中心醫(yī)院 陳榮健

汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 陳英杰

廣東省清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院 鄧素貞

廣東省深圳市第二人民醫(yī)院 鄧哲

廣東省中醫(yī)院 丁邦晗

廣東省廣州市第一人民醫(yī)院 顧海峪

廣東省汕頭市中心醫(yī)院 郭舜奇

廣東省云浮市人民醫(yī)院 黃偉彬

廣東省惠州市中心人民醫(yī)院 黃玉良

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 黃子通

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 蔣龍?jiān)?/p>

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 蔣亞斌

廣東省廣州市急救中心 李雙明

廣東省人民醫(yī)院 李欣

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 李旭

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院東院區(qū) 李玉杰

廣東省茂名市人民醫(yī)院 梁宇強(qiáng)

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 梁子敬

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 林珮儀

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 劉斌

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 劉南

廣東省第二人民醫(yī)院 劉興濤

廣東省廣州市第一人民醫(yī)院 盧建華

廣東省中山市人民醫(yī)院 寧曄

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 宋鳳卿

廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院 唐柚青

廣東省佛山市順德區(qū)第二人民醫(yī)院 吳巧彬

中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院 謝小銘

汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 謝揚(yáng)

廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院 楊保生

廣東省汕尾市第二人民醫(yī)院 葉曉東

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 余濤

廣東省人民醫(yī)院 曾紅科

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 詹紅

廣東省陽(yáng)江市人民醫(yī)院 張奕威

廣東省佛山市中醫(yī)院 張英儉

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 張永標(biāo)

北京大學(xué)深圳醫(yī)院 周啟棣

廣東省深圳市急救中心 周強(qiáng)