張永明 趙鵬程 武孝剛 黃振山 許少年 馬濤

近年來，由于抗血小板藥物如阿司匹林、氯吡格雷等在心腦血管疾病中的廣泛應(yīng)用，出現(xiàn)大量需長(zhǎng)期口服抗血小板治療的患者，此類患者合并多臟器出血的風(fēng)險(xiǎn)較高[1]。若長(zhǎng)期口服抗血小板藥物的患者發(fā)生了腦外傷，尤其是重型顱腦損傷（severe trauma brain injury，sTBI），是否會(huì)對(duì)顱腦損傷手術(shù)及預(yù)后產(chǎn)生影響，目前尚未形成共識(shí)。而急性硬膜下血腫（acute subdural hematoma，ASDH）為sTBI 的常見類型，占創(chuàng)傷性顱內(nèi)血腫的40%左右[2,3]。本文回顧性分析解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇一醫(yī)院神經(jīng)外科自2018 年1 月至12 月收治的67 例外傷性ASDH患者的病例資料，旨在研究長(zhǎng)期口服抗血小板藥物對(duì)外傷性ASDH 患者的影響及治療策略，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

本組67 例ASDH 患者中，男性36 例，女性31例；年齡范圍35～78 歲，年齡（58.5±4.9）歲；基礎(chǔ)疾病：高血壓病34 例，糖尿病17 例，頸動(dòng)脈狹窄10例，冠心病18 例，腦供血不足9 例，腦梗死10 例。受傷原因：交通事故傷28 例、自行摔傷17 例、高處墜落傷12 例、打擊傷6 例，其他4 例。術(shù)前患者GCS 評(píng)分為3～9 分，平均7.3 分。其中口服阿司匹林（拜阿司匹林0.1 g，口服，1 次/d）20 例，為單抗組；口服阿司匹林+氯吡格雷（拜阿司匹林0.1 g，口服，1次/d；氯吡格雷75 mg，口服，1 次/d）12 例，為雙抗組；服用抗血小板藥物均在3 個(gè)月以上。未服用抗血小板藥物者35 例，為對(duì)照組。3 組患者的性別、年齡、血腫量、術(shù)前GCS 評(píng)分等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。本研究已通過醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確外傷史，且受傷至入院時(shí)間＜24 h；（2）CT 示存在ASDH；（3）需急診行手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并明顯硬膜外血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血及腦挫裂傷等；（2）合并嚴(yán)重心腦血管或行血管介入治療；（3）其他嚴(yán)重實(shí)質(zhì)性臟器疾病或其他嚴(yán)重并發(fā)癥；（4）隨訪6 個(gè)月內(nèi)死亡。

表1 3 組患者的一般資料比較（）

表1 3 組患者的一般資料比較（）

二、手術(shù)方法

所有患者均行術(shù)前常規(guī)準(zhǔn)備及檢查，治療上給予維持生命體征平穩(wěn)、保持呼吸道通暢、脫水、止血及腦功能保護(hù)等綜合治療，而服藥組所有患者停用抗血小板藥物，并根據(jù)凝血功能狀況，采取以下逆轉(zhuǎn)抗凝或其他積極治療[4]：（1）輸注新鮮冰凍血漿或凝血酶原復(fù)合；（2）積極申請(qǐng)血小板，爭(zhēng)取圍手術(shù)期內(nèi)給予血小板治療；（3）充分備血，以防術(shù)中失血過多，甚至出現(xiàn)術(shù)中低血壓表現(xiàn)，加重?fù)p傷，影響預(yù)后。

所有手術(shù)均在全麻下進(jìn)行，常規(guī)采用額顳弧形手術(shù)切口，手術(shù)遵循控制性減壓方式，首先在標(biāo)記的顳部耳前切口線上切開頭皮2 cm 行顱骨鉆孔，打開硬腦膜后緩慢釋放液態(tài)血腫，待顱內(nèi)壓力部分釋放后，再切開剩余皮膚。常規(guī)開顱，取下骨瓣后，間斷切開多處硬膜，每處約2 cm，放出并清除部分硬膜下血腫，而后再翻開硬膜，生理鹽水反復(fù)沖洗硬膜下腔，徹底清除血腫，活動(dòng)性出血點(diǎn)予以止血。充分止血后，采用人工硬膜行硬膜修補(bǔ)減張縫合，留置硬膜外引流管，另做皮膚造口引出。有條件積極使用顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)，其對(duì)病情監(jiān)測(cè)優(yōu)于頭顱CT 復(fù)查。視顱內(nèi)壓力情況以及病情特點(diǎn)，決定是否行去顱骨骨瓣減壓術(shù)。術(shù)中記錄手術(shù)過程中出血量。

三、術(shù)后處理

術(shù)后密切觀察體溫、血壓、脈搏、呼吸及瞳孔等生命體征變化，常規(guī)行頭顱CT 復(fù)查，一般比普通患者頻繁，包括術(shù)后立即、術(shù)后6、12、24 及72 h 等，若臨床有癥狀隨時(shí)復(fù)查。若出現(xiàn)顱內(nèi)再出血，動(dòng)態(tài)觀察并根據(jù)病情考慮是否需二次手術(shù)。術(shù)后常規(guī)定期復(fù)查凝血狀況，并根據(jù)凝血結(jié)果盡可能補(bǔ)充新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物及血小板等。常規(guī)使用彈力襪或氣壓治療等防止深靜脈血栓形成。及時(shí)請(qǐng)相關(guān)科室會(huì)診，積極防治原發(fā)疾病并指導(dǎo)用藥，若術(shù)后顱內(nèi)病情平穩(wěn)及凝血功能指標(biāo)正常，盡早啟動(dòng)抗凝抗血小板治療。

四、觀察指標(biāo)及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

（1）凝血功能檢查：主要包括手術(shù)前后血小板計(jì)數(shù)（blood platelet，PLT）、出血時(shí)間（bleeding time，BT）、部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT） 及凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）等；（2）術(shù)中出血量；（3）術(shù)后硬膜外引流總量；（4）術(shù)后再出血（血腫增加超過10%）及二次手術(shù)發(fā)生率；（5）隨訪6 個(gè)月，對(duì)比各組患者GOS 評(píng)分及改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRs）評(píng)分。mRs 分級(jí)法評(píng)分[5]：0 級(jí)，完全沒有癥狀；1 級(jí)，盡管有癥狀，但未見明顯殘障，能完成所有經(jīng)常從事的職責(zé)和活動(dòng)；2 級(jí)（輕度殘障），不能完成所有以前能從事的活動(dòng)，但能處理個(gè)人事務(wù)而不需幫助；3 級(jí)（中度殘障），需要一些協(xié)助，但行走不需要協(xié)助；4 級(jí)（重度殘障），離開他人協(xié)助不能行走，以及不能照顧自己的身體需要；5 級(jí)（嚴(yán)重殘障），臥床不起、大小便失禁、需持續(xù)護(hù)理和照顧；6級(jí)，死亡。其中0～3 級(jí)為恢復(fù)良好，4～6 級(jí)為恢復(fù)不良。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料（凝血功能指標(biāo)、術(shù)中出血、硬膜外引流量及GOS 評(píng)分）均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，3組比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK 法；計(jì)數(shù)資料（術(shù)后再出血率、二次手術(shù)率以及mRs 分級(jí)評(píng)分恢復(fù)良好率）以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、3 組患者的圍手術(shù)期凝血指標(biāo)比較

與對(duì)照組相比，單抗組、雙抗組的術(shù)前BT、APTT均顯著延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但3 組間的PLT、INR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。單抗組與雙抗組各凝血指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳細(xì)信息見表2。

二、3 組患者術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

單抗組與雙抗組的術(shù)中出血量、術(shù)后硬膜外引流總量、術(shù)后再出血以及二次手術(shù)率等均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。雙抗組的術(shù)中出血量、硬膜外引流總量及二次手術(shù)率均明顯高于單抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳細(xì)信息見表3。

表2 3 組患者的圍手術(shù)期凝血指標(biāo)比較（）

與對(duì)照組比較，aP＜0.05；PLT：血小板計(jì)數(shù)；APTT：部分凝血活酶時(shí)間；INR：凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；BT：出血時(shí)間

表3 3 組患者術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

三、3 組患者術(shù)后6 個(gè)月的預(yù)后結(jié)果比較

術(shù)后隨訪6 個(gè)月以上，單抗組與雙抗組的GOS評(píng)分及mRs 分級(jí)評(píng)分恢復(fù)良好率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。單抗組與雙抗組的GOS評(píng)分及mRs 分級(jí)評(píng)分恢復(fù)良好率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳細(xì)信息見表4。

表4 3 組患者術(shù)后6 個(gè)月預(yù)后結(jié)果比較

四、典型病例

男性，78 歲，因“頭部外傷伴昏迷2 h”入院。既往冠心病史，口服阿司匹林和氯吡格雷3 年以上。術(shù)前GCS 6 分，淺昏迷，頭顱CT 示右額顳頂硬膜下血腫，中線結(jié)構(gòu)向左側(cè)移位，腦室系統(tǒng)受壓明顯 （圖1A）。急診行右額顳開顱血腫清除+去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)后復(fù)查頭顱CT 示硬膜下血腫清除滿意（圖1B）。24 h 后再次出血，再次行手術(shù)清除血腫（圖1C）。術(shù)后恢復(fù)好，1 個(gè)月后轉(zhuǎn)康復(fù)科治療（圖1D）。隨訪6個(gè)月，mRs 評(píng)分1 級(jí)，生活基本自理。

圖1 抗血小板合并急性硬膜下血腫患者急診手術(shù)及二次出血術(shù)前術(shù)后CT 圖

討論

隨著口服抗血小板藥物在心腦血管疾病中普遍使用，長(zhǎng)期使用口服抗血小板物的不良反應(yīng)和弊端也越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期口服抗血小板藥物患者的腦出血幾率比一般患者高8～10 倍，且多數(shù)存在致殘[6,7]。sTBI 是一種高死亡率和致殘率的常見神經(jīng)外科急重癥，急診開顱手術(shù)與其他部位的手術(shù)相比止血困難，若合并口服抗血小板藥物，腦出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增大。由于此類顱腦損傷的臨床特點(diǎn)復(fù)雜多樣且預(yù)后不一，目前尚未有臨床統(tǒng)一的治療共識(shí)。本文通過研究長(zhǎng)期口服抗血小板藥物合并ASDH 患者的臨床資料，旨在探討抗血小板藥物對(duì)腦外傷的影響及臨床治療策略。

本研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期口服阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物顯著增加了術(shù)前BT，延長(zhǎng)了APTT等，但PLT、INR 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雙抗組與單抗組相比，雖然BT、APTT 等均有所延長(zhǎng)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較小有關(guān)。眾所周知，阿司匹林主要通過抑制血小板環(huán)氧酶、降低血栓素A2、加快前列腺素合成來抑制血小板凝集。氯吡格雷主要通過抑制血小板二磷酸腺苷受體，最終均達(dá)到抗血小板凝集與抗血栓形成的治療目的。兩種抗血小板藥物對(duì)血小板并沒有破壞作用，因此對(duì)PLT 影響不大，只是導(dǎo)致血小板功能下降，而APTT、INR 等雖因不同機(jī)制直接或間接受到抗血小板藥物作用而有所異常，但其本質(zhì)上反映的是凝血因子和凝血途徑的情況，與血小板功能無直接相關(guān)，也不能直接反映患者的實(shí)際凝血狀況。因此對(duì)于抗血小板藥物患者凝血功能監(jiān)測(cè)，最簡(jiǎn)單、最有意義的指標(biāo)是BT 和APTT。有研究也推薦術(shù)前應(yīng)用血栓彈力圖測(cè)量凝血功能各項(xiàng)參數(shù)，更能全面評(píng)估血小板-纖維蛋白原凝塊強(qiáng)度，為手術(shù)提供更安全保障[8]。

本研究結(jié)果還顯示長(zhǎng)期口服抗血小板藥物合并ASDH 患者術(shù)中出血量顯著多于對(duì)照組患者，且術(shù)后硬膜外引流量、術(shù)后再出血以及二次手術(shù)發(fā)生率均明顯提高。此結(jié)果與之前相關(guān)研究結(jié)果基本相符，可能是因?yàn)轱B腦損傷，腦組織表面橋靜脈或微血管一旦發(fā)生挫傷破裂，則容易出血，且出血后不易凝固，因此此類患者往往在外傷初期很快形成ASDH[4,9,10]。術(shù)中清除ASDH 后，對(duì)于出血部位需慎重對(duì)待，必須在直視下電凝確切止血，簡(jiǎn)單的壓迫或依靠止血材料往往不可靠，筆者提倡在顯微鏡下精準(zhǔn)止血，必須生理鹽水反復(fù)沖洗、多次觀察，以確認(rèn)止血效果。此類患者術(shù)中止血相對(duì)困難，手術(shù)時(shí)間一般比正常腦外傷患者明顯延長(zhǎng)，而且許多研究結(jié)果表明術(shù)后仍有高達(dá)50%的患者出現(xiàn)再出血[11-13]。本研究結(jié)果也顯示單抗組術(shù)后再出血率達(dá)40%，雙抗組再出血率則高于50%，且部分患者需要二次手術(shù)再次清除血腫。

從研究結(jié)果可知，對(duì)于應(yīng)用抗血小板藥物合并顱腦外傷的患者而言，全身凝血功能異常是影響手術(shù)預(yù)后的重要因素，也是指導(dǎo)術(shù)后診療的重要指標(biāo)。相關(guān)診療指南建議，對(duì)于口服抗凝藥患者，顱腦手術(shù)應(yīng)停用抗凝藥物1～2 周后進(jìn)行，但顱腦損傷手術(shù)一般為急診手術(shù)，往往來不及停用，且難以快速糾正凝血異常，減少術(shù)中出血量及控制術(shù)后再出血發(fā)生率就需要進(jìn)行多方面考慮[14,15]。通過長(zhǎng)期臨床實(shí)踐總結(jié)，筆者認(rèn)為對(duì)于此類患者，若其無明顯的中線移位或腦疝發(fā)生，不宜進(jìn)行急診手術(shù)，應(yīng)先服從“停藥等待、積極逆凝”的原則，待BT、APTT 等指標(biāo)基本或接近正常后視情況決定手術(shù)；若已出現(xiàn)腦疝表現(xiàn)，則需急診手術(shù)，圍手術(shù)期的管理則非常重要，需注意以下幾點(diǎn)：（1）申請(qǐng)血小板，爭(zhēng)取圍手術(shù)期內(nèi)給予血小板治療（往往難以得到），同時(shí)輸注新鮮冰凍血漿或凝血酶原復(fù)合，充分備血，備血量建議為其他手術(shù)的2倍以上；（2）根據(jù)出血量及出血部位選擇適當(dāng)切口，盡可能減小手術(shù)創(chuàng)面，盡量減少神經(jīng)血管損傷，術(shù)中止血徹底，盡量在顯微鏡下完成止血工作；（3）術(shù)后CT 復(fù)查應(yīng)相對(duì)頻繁，常規(guī)在術(shù)后即刻和6、12、24、72 h均復(fù)查頭顱CT，若臨床病情變化，則需隨時(shí)復(fù)查，有可能較早發(fā)現(xiàn)術(shù)后再出血；（4）推薦積極顱內(nèi)壓持續(xù)監(jiān)測(cè)，對(duì)病情變化的監(jiān)測(cè)優(yōu)于頭顱CT 的復(fù)查；（5）高度重視原發(fā)缺血性疾病的預(yù)防，請(qǐng)心內(nèi)科及血液科等相關(guān)科室及時(shí)會(huì)診，如果術(shù)后頭顱CT 提示顱內(nèi)病情平穩(wěn)，且術(shù)后凝血功能指標(biāo)正常，則術(shù)后1 周可以給予皮下注射小劑量的低分子肝素（2500 IU/d）。

綜上所述，長(zhǎng)期服用抗血小板藥物合并顱腦外傷手術(shù)治療的關(guān)鍵在于對(duì)患者凝血狀態(tài)的把控。一方面，抗血小板治療本身會(huì)加重顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面受傷前由于潛在的血栓風(fēng)險(xiǎn)服用抗血小板藥物，創(chuàng)傷后停用抗血小板藥，甚至采取逆轉(zhuǎn)抗凝的措施，有可能加重血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。如何權(quán)衡兩方面的風(fēng)險(xiǎn)，如何根據(jù)病情特點(diǎn)采取不同的措施，從而達(dá)到改善疾病預(yù)后的目的，目前尚缺乏相關(guān)共識(shí)和推薦，值得進(jìn)一步研究和探討。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突