張建寧

眾所周知，顱腦創(chuàng)傷后的腦水腫是目前神經(jīng)外科十分棘手的問(wèn)題，其病理改變特點(diǎn)是過(guò)多的水分積聚在腦細(xì)胞內(nèi)外間隙，導(dǎo)致腦體積增大，從而引發(fā)和加重顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）增高，甚至引起腦異位和腦疝，是目前顱腦創(chuàng)傷患者致死、致殘的主要原因[1]。如何治療顱腦創(chuàng)傷后腦水腫，已成為目前的研究熱點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近5 年國(guó)內(nèi)外關(guān)于顱腦創(chuàng)傷后腦水腫的研究論文多達(dá)千余篇，但其發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，其早期阻斷或干預(yù)措施在過(guò)去半個(gè)世紀(jì)未有突破，早期在臨床上大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療方法目前已被廢止，而目前的亞低溫治療方案仍存在爭(zhēng)議。臨床上諸如去骨瓣減壓、切除腦組織、使用脫水藥、腦脊液引流或應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)藥等治療方案，均是治標(biāo)不治本，最重要的是針對(duì)其發(fā)病機(jī)制，進(jìn)行有針對(duì)性的治療。因此進(jìn)一步深入探尋顱腦創(chuàng)傷后腦水腫的發(fā)生機(jī)制，必將為臨床救治提供全新思路。這就要求科研工作者更加專注地投入到該疾病的臨床和基礎(chǔ)研究工作中。

顱腦創(chuàng)傷后腦水腫及其導(dǎo)致的ICP 增高等繼發(fā)性損害是其臨床救治的關(guān)鍵。顱腦創(chuàng)傷后腦水腫的臨床表現(xiàn)主要包括意識(shí)障礙、生命體征紊亂、神經(jīng)功能障礙甚至腦疝或死亡，具體特點(diǎn)：（1）早期發(fā)生，尤其常見于嚴(yán)重的腦水腫；（2）變化迅速，腦外傷后3～7 d 即可達(dá)到高峰；（3）預(yù)后不佳，嚴(yán)重的腦水腫病死率可達(dá)51%[2]。

研究發(fā)現(xiàn)，腦水腫的發(fā)生與顱內(nèi)的免疫炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[3]。經(jīng)過(guò)臨床數(shù)據(jù)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生的進(jìn)展曲線與腦水腫的進(jìn)展曲線出現(xiàn)驚人的相似性，進(jìn)一步研究證實(shí)，顱腦創(chuàng)傷后激活的免疫炎癥反應(yīng)是顱腦創(chuàng)傷后腦水腫快速進(jìn)展和持續(xù)性加重的重要因素之一，主要涉及炎癥因子的釋放，血腦屏障完整性的破壞、多種離子泵對(duì)細(xì)胞病理生理狀況的影響等。我們團(tuán)隊(duì)近期通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞微粒參與了血腦屏障損傷開放，是顱腦創(chuàng)傷后腦水腫發(fā)生的重要機(jī)制之一。

細(xì)胞微粒又稱為細(xì)胞微囊泡，是一類由脫出的細(xì)胞膜碎片、細(xì)胞內(nèi)器及細(xì)胞內(nèi)容物組成的亞細(xì)胞囊泡，主要是由細(xì)胞激活、損傷或凋亡后從細(xì)胞膜脫落的小囊泡組成，直徑約為100～1000 nm。近期研究發(fā)現(xiàn)，腦組織可以產(chǎn)生微粒[4]。腦外傷后，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的微?？梢葬尫胖裂貉h(huán)，經(jīng)過(guò)電鏡觀察，這些微粒具有雙層磷脂膜結(jié)構(gòu)，而且免疫電鏡顯示，這些微粒具有標(biāo)志著神經(jīng)元特性的膜蛋白（抗膠質(zhì)纖維酸性蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶），提示這些微?？赡芫哂邢鄳?yīng)的分子生物學(xué)功能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)自于腦組織的微粒與創(chuàng)傷后凝血功能紊亂有密切關(guān)系。腦創(chuàng)傷后3 h，血液中即可檢測(cè)到腦源性細(xì)胞微粒，這些微粒具有極強(qiáng)的促凝活性，并且具有時(shí)間-劑量依賴關(guān)系，而且在這些微粒內(nèi)部可檢測(cè)到相當(dāng)數(shù)量的組織因子；微粒雙側(cè)膜結(jié)構(gòu)上，亦可檢測(cè)到如磷脂酰絲氨酸這類高度促凝的物質(zhì)，后者可以導(dǎo)致血小板腫脹、炸裂，釋放大量的血小板源性微粒，若被體內(nèi)中性粒細(xì)胞或單個(gè)核細(xì)胞吞噬，可引起機(jī)體的一系列炎癥反應(yīng)。

創(chuàng)傷性腦水腫發(fā)生的主要因素包括：（1）炎癥反應(yīng)：顱腦創(chuàng)傷后損傷區(qū)免疫炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活，受損的腦組織細(xì)胞啟動(dòng)損傷相關(guān)分子模式，造成腦組織細(xì)胞損傷[5]。（2）血腦屏障滲漏：顱腦創(chuàng)傷后血腦屏障損傷的第一階段在傷后即刻出現(xiàn)，主要由外力引起的機(jī)械損傷所致；血腦屏障損傷的第二階段在傷后5～7 d 出現(xiàn)，主要由小膠質(zhì)細(xì)胞激活介導(dǎo)的炎性反應(yīng)造成。（3）創(chuàng)傷后微循環(huán)障礙：顱腦創(chuàng)傷后血管性血友病因子釋放，形成血小板聚集，甚至導(dǎo)致?lián)p傷區(qū)腦組織微血栓形成，同時(shí)微循環(huán)血流減慢或停滯，損傷區(qū)腦組織滲出增加?；谏鲜? 個(gè)病理生理學(xué)特點(diǎn)，我們對(duì)其分別進(jìn)行初步探索。炎癥反應(yīng)：顱腦創(chuàng)傷后，受損組織內(nèi)腦源性細(xì)胞微粒可將小膠質(zhì)細(xì)胞由靜息態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顟B(tài)，通過(guò)藥物清除腦組織內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞后，與對(duì)照組相比，血管滲漏的發(fā)生率明顯降低，腦水腫明顯減輕。血腦屏障滲漏：腦源性細(xì)胞微?？墒鼓X微血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度發(fā)生改變，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而造成細(xì)胞縫隙增大，血腦屏障開放。創(chuàng)傷后微循環(huán)障礙：通過(guò)對(duì)小鼠腦微血管動(dòng)態(tài)觀測(cè)發(fā)現(xiàn)，腦源性細(xì)胞微?？梢詫?dǎo)致腦循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)改變，并促進(jìn)血小板聚集，最終造成微循環(huán)障礙。

綜上所述，目前關(guān)于顱腦創(chuàng)傷后腦水腫的發(fā)病機(jī)制尚不明確，針對(duì)腦水腫的治療亦是治標(biāo)不治本，我們團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后腦組織釋放的細(xì)胞微粒為研究顱腦創(chuàng)傷局部免疫炎癥反應(yīng)、損傷相關(guān)的分子模式、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的繼發(fā)性損傷開辟了新途徑。腦源性細(xì)胞微?？梢饍?nèi)皮細(xì)胞激活及縫隙連接開放，導(dǎo)致血腦屏障繼發(fā)性損傷開放，是顱腦創(chuàng)傷后腦水腫發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。腦源性細(xì)胞微粒進(jìn)入血循環(huán)后，可引起血小板聚集、微血栓形成及系統(tǒng)性凝血功能紊亂，進(jìn)一步加重腦水腫。因此，加速循環(huán)血中腦源性細(xì)胞微粒的清除，可能成為顱腦創(chuàng)傷后腦水腫治療的新策略。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突