文/ Anke Geipel-Kern

基因療法將如何影響生物制劑生產(chǎn)的未來——生物制劑的生產(chǎn)領域面臨著重新洗牌。全新的細胞和基因療法正在改變著生物制劑的生產(chǎn)過程，但至今還沒有人知曉具體的實施細節(jié)。

很長時間以來，單克隆抗體一直被視為藥物創(chuàng)新的最終版本。但在2019年年中，隨著諾華公司首創(chuàng)的Zolgensma基因療法問世并一舉成名，徹底改變了整個制藥行業(yè)的游戲規(guī)則——給患有脊髓性肌肉萎縮癥孩子的父母帶來了一線希望。基因缺陷破壞了脊髓中的運動神經(jīng)元，給患者帶來了許多痛苦，并導致了非常殘酷的后果：患有這種疾病的孩子通常都活不過3歲。

像其他基因療法一樣，創(chuàng)新型的Zolgensma基因治療療法基于一個簡單而又巧妙的構想：修復有缺陷的脫氧核糖核酸鏈。諾華公司開發(fā)的活性成分可以作為傳遞基因信息的載體，將缺陷基因的正確副本“復制”到患兒的脫氧核糖核酸鏈中，從而修復被破壞的蛋白質。制藥巨頭的這一療法標志著一個歷史性的轉折點。這一技術進步也充分地表明：基因療法是行之有效的，而且可以在嚴格的審批中生存下來。之前許多基因療法都沒有通過審批，原因是副作用太多，持久的治愈成功率不高。

怎樣生產(chǎn)這種藥物？

如何解決這些具有挑戰(zhàn)性的問題？至今仍然沒有答案。Zolgensma基因療法雖然有效，但它是如何被生產(chǎn)制造出來的？首先，第一個問題就是服用的藥量是多少？Lonza公司的首席科學家Uwe Gottschalk對這一系列問題同樣保持著高度關注。瑞士的合同制造商專門從事生物制劑活性成分的生產(chǎn)工作，一邊維護好生產(chǎn)設備，一邊滿足市場的需求。Uwe Gottschalk表示，“目前很多企業(yè)正在調(diào)整生物制劑的生產(chǎn)能力并以此進行大規(guī)模的投資。Lonza公司也不例外，目前我們已經(jīng)在Visp市的Ibex項目中投入了4億歐元的資金，以滿足從診所到規(guī)?；幤返娜采w?！弊鳛長onza公司的首席科學家，Uwe Gottschalk有著非同尋常的職業(yè)敏感性，他不僅關注著新的競爭對手，而且也非常關注對設備和生產(chǎn)方法提出的新要求。

Uwe Gottschalk從業(yè)的20多年中，親眼見證了制藥領域技術發(fā)展帶來的諸多變化。但這一次的發(fā)展趨勢與一次性用品、印度和亞洲的仿制藥競爭對手無關，涉及的是一種全新的治療方法。當這一全新療法大規(guī)模地進入市場之后，可能會淘汰目前許多主要的治療方法。Uwe Gottschalk于2019年5月在Zeta召開的生物技術論壇所作的報告中說道：“目前至少有300種細胞和基因治療方法處于臨床試驗的不同階段。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的藥物清單中有10種是細胞和基因治療藥物，其中就包括了Zolgensma。我們正運營著一個顛覆性的市場。”這一市場要求藥品生產(chǎn)廠家擁有雄厚的資金。全球企業(yè)增長咨詢公司Frost&Sullivan預計細胞療法市場的年增長率為14.9%，更直觀地來講，到2025年，將從2017年的27億美元增長至82.1億美元。

Forst&Sullivan公司最新報告的作者認為：在使用了一次性技術之后，細胞和基因治療的規(guī)模還會進一步地增長。這也就意味著，可以以最佳的方式生產(chǎn)需求量很少的高質量細胞治療藥物，并大幅度地縮短產(chǎn)品上市時間。

但是，如果在這之前沒有開發(fā)出正確的工業(yè)化生產(chǎn)方法，那么一切都是紙上談兵。而現(xiàn)在的情況就是這樣。制藥技術專家Gert Moelgaard在Zeta研討會上說道：“患者個性化藥物的開發(fā)，對于制藥行業(yè)有著決定性的作用和意義。嵌合抗原受體T細胞免疫療法，即Car-T細胞療法就是一個很好的例子。在這方面，目前諾華公司處于領先地位?！盞ymriah是2018年批準用于治療侵襲性白血病的細胞療法藥品名稱。治療用的T細胞取自患者自身，經(jīng)基因改造之后，使其能夠找到癌細胞并向癌細胞發(fā)起攻擊?；蚋脑斓腡細胞懸浮液以一次性輸液的方式輸入到患者體內(nèi)。據(jù)諾華公司介紹，這種治療方法具有很好的療效，可以為精疲力竭的白血病患者提供繼續(xù)活下去的可能。

缺少工業(yè)化的生產(chǎn)方法

根據(jù)Gert Moelgaard的說法，目前還沒有工業(yè)化生產(chǎn)T細胞的技術。當前生產(chǎn)Car-T細胞的方法不僅效率低、時間長、價格昂貴，而且中間還夾雜著許多手工操作的生產(chǎn)步驟。目前，諾華公司正與德國霍倫霍夫細胞治療和免疫學研究所合作。據(jù)悉，自2016年成立GMP細胞和基因治療的專業(yè)部門以來，霍倫霍夫細胞治療和免疫學研究所就一直在為諾華公司生產(chǎn)臨床試驗用的T細胞治療藥品。由于獲得了GMP的生產(chǎn)許可證，因此可以按照過渡期的方式使用處方藥類的T細胞治療方法。諾華公司正在積極地通過合作和企業(yè)收購的方式來進一步擴大細胞治療和基因治療藥物的生產(chǎn)能力。2019年4月1日，諾華公司兼并了CellforCure公司，如今該公司擁有8條生產(chǎn)Kymriah藥品的生產(chǎn)線；而在兼并CellforCure公司之前，這種細胞和基因治療藥物還停留在紙面上。諾華公司通過購買專業(yè)技術知識的做法表明：將來，為新的治療方法開發(fā)工業(yè)化生產(chǎn)的工藝技術已經(jīng)不再屬于產(chǎn)品研發(fā)的核心能力。