文/ Susanne Handrick，Nils Ern

注射用水（WFI）膜分離工藝面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇——?dú)W盟認(rèn)為不可能實(shí)現(xiàn)的事情已經(jīng)實(shí)現(xiàn)3年了。如今可以利用膜分離技術(shù)生產(chǎn)注射用水，但這一技術(shù)仍然面臨著挑戰(zhàn)。雖然官方主管部門對(duì)于注射用水提出了眾多要求，但這些要求并不適用于注射用水的生產(chǎn)過(guò)程。從長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展的角度來(lái)看，膜分離技術(shù)能夠長(zhǎng)期占據(jù)主導(dǎo)地位嗎？

在所有國(guó)家的藥典中，飲用水都是生產(chǎn)制藥用水的原材料。但國(guó)際藥典將制藥用水的等級(jí)分為兩級(jí)：純化水（PW）和注射用水（WFI）。大多數(shù)情況下，純化水主要用于制備更高等級(jí)的制藥用水和生產(chǎn)純蒸汽；注射用水則主要用于制備注射和輸液用的液體。不同藥典都對(duì)純化水和注射用水的生產(chǎn)制造過(guò)程制定了相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。2017年以前，歐盟藥典的注射用水規(guī)定仍然與其他藥典有著明顯的差異。例如，與美國(guó)或者亞洲一些國(guó)家的藥典不同：蒸餾是歐洲藥典中生產(chǎn)注射用水的唯一方法。

從熱到冷

可以說(shuō)，歐盟藥典注射用水專篇0169的修訂是一次小小的革命。自2017年4月1日正式生效以來(lái)，歐盟開始允許使用等同于蒸餾技術(shù)的方法來(lái)生產(chǎn)注射用水，例如，利用膜分離反滲透法、結(jié)合超濾步驟的電去離子技術(shù)等。與蒸餾技術(shù)生產(chǎn)注射用水相比較，膜分離技術(shù)在經(jīng)濟(jì)性和生態(tài)環(huán)保性能方面都更具優(yōu)勢(shì)，也更加高效。這是因?yàn)檫^(guò)程中省去了生產(chǎn)熱蒸汽所需的許多設(shè)備，節(jié)約了大量的能源，因此生產(chǎn)成本更低。但時(shí)至今日，市場(chǎng)中還沒有出現(xiàn)哪種工藝技術(shù)生產(chǎn)出來(lái)的注射用水是最佳注射用水的定論。

當(dāng)前，許多制藥企業(yè)都在對(duì)膜分離技術(shù)進(jìn)行測(cè)試。制藥行業(yè)的變革需要時(shí)間來(lái)沉淀——畢竟制藥行業(yè)的變革最終影響的是患者的人身安全。正因如此，藥監(jiān)局等主管部門對(duì)注射用水有著非常嚴(yán)格的監(jiān)管。但是，盡管歐洲藥品管理局（EMA）和世界衛(wèi)生組織（WHO）以及國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）這樣的專業(yè)技術(shù)組織都對(duì)這一話題進(jìn)行了廣泛而深入的討論，但迄今為止，還沒有就統(tǒng)一的生產(chǎn)制造工藝過(guò)程做出詳細(xì)的規(guī)定或者建議。僅僅達(dá)成了一個(gè)共識(shí)：在設(shè)備規(guī)劃設(shè)計(jì)和生產(chǎn)運(yùn)行過(guò)程中，基于風(fēng)險(xiǎn)分析的技術(shù)方法是必要的。因此，如果當(dāng)前的試點(diǎn)項(xiàng)目能夠穩(wěn)產(chǎn)、高產(chǎn)，且成本效益高，就不會(huì)有妨礙推廣、應(yīng)用的阻力。

連續(xù)電去離子技術(shù)下游的超濾模塊用于將內(nèi)毒素和細(xì)菌分離出來(lái)，從而使最終的制藥用水符合技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)極限值的規(guī)定

利用風(fēng)險(xiǎn)分析的方法實(shí)現(xiàn)目標(biāo)

至于哪種生產(chǎn)工藝過(guò)程生產(chǎn)出的注射用水最適合制藥生產(chǎn)廠家使用，首先取決于微生物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估——微生物的滋生如不能得到有效控制將會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的后果。因此，最重要的問題就是：如何盡可能地使生產(chǎn)出的注射用水最安全、最可靠？為了使膜分離技術(shù)生產(chǎn)出來(lái)的制藥用水滿足所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，就必須進(jìn)行潛在污染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并將其控制在最小程度。

在注射用水生產(chǎn)過(guò)程的起始端，飲用水的預(yù)處理起著至關(guān)重要的作用。預(yù)處理過(guò)程旨在清除水中的后續(xù)有損于膜分離技術(shù)的有害成分或者水中的沉積物。預(yù)處理時(shí)采用的工藝技術(shù)方法則取決于水中含有的成分，并且可以按照不同的先后順序或者對(duì)其進(jìn)行組合一同使用，以清除水中的有害成分。為了清除水中較粗大的顆粒物，建議采用不同過(guò)濾等級(jí)的過(guò)濾技術(shù)。預(yù)處理時(shí)還必須考慮同時(shí)清除水中的氧化物質(zhì)、微生物和有機(jī)碳（TOC）。利用活性炭吸附有機(jī)碳時(shí)，水中的微生物會(huì)因這一過(guò)程使用到的氯或者臭氧等氧化物而被化學(xué)方法殺死；此外，還可以通過(guò)紫外線滅活微生物。

消毒是決定性的因素

鈣或鎂在水中易形成不溶性化合物，經(jīng)軟化處理的飲用水可以防止水質(zhì)“硬度增加”。此外，還可以利用阻垢劑來(lái)提高水質(zhì)硬化劑的溶解度極限，這也是一種水質(zhì)軟化的替代解決方案。在某些情況下，生產(chǎn)廠家必須向主管當(dāng)局證明自己所生產(chǎn)的最終產(chǎn)品中不再含有阻垢劑。因此，利用陽(yáng)離子交換樹脂軟化水質(zhì)是更可取、更可靠的解決方案。但水質(zhì)軟化也給制藥用水帶來(lái)了更大的污染風(fēng)險(xiǎn)。因此建議在生產(chǎn)過(guò)程中用熱水對(duì)樹脂進(jìn)行殺菌消毒。

為了把制藥用水受到污染、滋生細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)降低到最小程度，殺菌消毒在整個(gè)制藥用水的生產(chǎn)、處理過(guò)程中至關(guān)重要——可以使用化學(xué)藥品，也可以使用滾燙的熱水?；瘜W(xué)消毒所需的投資較少，但僅能實(shí)現(xiàn)部分自動(dòng)化，而且效果也不如熱水消毒。

隨后的反滲透（RO）過(guò)程則是專門清除水中的離子和殘留的顆粒物、微生物和其他成分。采用反滲透技術(shù)凈化制藥用水時(shí)始終會(huì)產(chǎn)生一些廢水，可以利用流程工藝技術(shù)將這些廢水限制在最低程度內(nèi)。因此，借助于合適的生產(chǎn)設(shè)備，制藥企業(yè)就可以兼顧可持續(xù)發(fā)展和節(jié)約資源兩個(gè)方面的問題了。

如何控制電導(dǎo)率？

反滲透技術(shù)不會(huì)截住溶解在水中的CO2，這提高了水中的電導(dǎo)率。除去游離在水中的CO2的最多的方法就是在帶氣生產(chǎn)運(yùn)行工況下采用滲透膜脫氣技術(shù)。這一技術(shù)解決方案相對(duì)來(lái)講比較簡(jiǎn)單，并且具有更好的成本效益，因?yàn)樗恍枰~外使用氮?dú)饣蛘哒婵赵O(shè)備。

連續(xù)電去離子技術(shù)（EDI）是一種將電滲析和離子交換相結(jié)合的新技術(shù)，其最終產(chǎn)品制藥用水的電導(dǎo)率數(shù)值在0.2 μS/cm以下。之后超濾模塊將會(huì)把內(nèi)毒素和細(xì)菌分離出來(lái)，從而使最終的制藥用水符合技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)極限值的規(guī)定?？梢酝ㄟ^(guò)將超濾（UF）后的廢水再次回輸?shù)椒礉B透設(shè)備的上游，這樣就不會(huì)產(chǎn)生廢水了。定期檢查跨模壓差、定期進(jìn)行完整性測(cè)試可以得到有關(guān)過(guò)濾膜狀況和分離效果的信息。

憑借流程工藝專業(yè)知識(shí)獲得成功

如果注射用水的所有生產(chǎn)過(guò)程都按照最佳的規(guī)劃設(shè)計(jì)完成，制藥企業(yè)就能從能源核算中節(jié)省出一大筆費(fèi)用，并且從最佳的環(huán)保平衡中受益。因此可以說(shuō)，歐盟藥典注射用水專篇0169修訂版來(lái)得非常及時(shí)。其他國(guó)家和地區(qū)沒有像歐洲這么高的能源成本費(fèi)用，也沒有像歐洲這樣關(guān)注可持續(xù)發(fā)展的流程工藝技術(shù)。如果生產(chǎn)注射用水的膜分離技術(shù)在歐洲生根開花，那么歐洲的跨國(guó)公司、跨州公司一定會(huì)將這一工藝技術(shù)擴(kuò)展到其他國(guó)家和地區(qū)。

但這中間還有很長(zhǎng)的路要走。當(dāng)前的首要任務(wù)是：從正在進(jìn)行的試點(diǎn)項(xiàng)目中得出正確的結(jié)論，對(duì)其進(jìn)行調(diào)整并在本地區(qū)大力推廣。

勇氣和遠(yuǎn)見

在新技術(shù)領(lǐng)域中投資首先需要勇氣，當(dāng)然還需要有遠(yuǎn)見的卓識(shí)——制藥行業(yè)的變革需要時(shí)間的沉積和徹底變革的方法。除此以外，一個(gè)良好的合作伙伴也是必要的：不僅能夠提供生產(chǎn)設(shè)備，而且還擁有流程工藝專業(yè)知識(shí)，并具備風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、規(guī)劃設(shè)計(jì)、審核認(rèn)證和文件支持的能力。