樊長瑩(山東安舜制藥有限公司，山東 德州 253611)

0 引言

他唑巴坦是繼克拉維酸、舒巴坦之后的一種新型β-內(nèi)酰胺抑制劑，從藥物來源來看，其從舒巴坦衍生物篩選而來。在臨床實(shí)踐中，該抑制劑的適用性極強(qiáng)，其本身具有較強(qiáng)的抑酶效果，而且還能和氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林等藥物聯(lián)合使用，臨床應(yīng)用價(jià)值極高[1]。近年來，他唑巴坦在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用不斷深入，為進(jìn)一步提升他唑巴坦的應(yīng)用效果，還應(yīng)注重其合成工藝的持續(xù)優(yōu)化。本文就他唑巴坦的合成工藝創(chuàng)新方法展開分析。

1 他唑巴坦的物理性質(zhì)

作為第三代抗菌強(qiáng)增效劑，他唑巴坦分為S 構(gòu)型和R 構(gòu)型兩種形式，就S 構(gòu)型而言，其包含了C2、C3兩種形態(tài)，而R 構(gòu)型主要為C5形。在常溫狀態(tài)下，他唑巴坦表現(xiàn)為晶體形式，含一定的酸性，酸度系數(shù)PKa 為2.1。將他唑巴坦溶于水后，其會(huì)表現(xiàn)為兩種形式：其一，他唑巴坦在水中以游離酸的姿態(tài)存在，該狀態(tài)下，其溶解度約為5.5g/L；而當(dāng)他唑巴坦以鈉鹽的形式存在于水中時(shí)，其溶解度一般為500g/L。需注意的是，在水中溶解后，他唑巴坦游離酸可以按照任何比例和DMF 進(jìn)行互溶；對(duì)于有機(jī)醇、脂、醚等溶劑而言，其會(huì)表現(xiàn)為稍溶、微溶和不溶三種狀態(tài)[2]。

2 他唑巴坦的合成工藝

2.1 基于舒巴坦原料的他唑巴坦合成

舒巴坦是合成他唑巴坦的一種基本原料，在合成過程中，需要先對(duì)舒巴坦進(jìn)行酯化反應(yīng)處理，以此來保護(hù)羧基、疊氮化、構(gòu)造三唑環(huán)，最終脫保護(hù)形成他唑巴坦[3]。從他唑巴坦合成過程來看，這種合成方式的反應(yīng)線路相對(duì)較短，然原材料的成本的較高。同時(shí)在反應(yīng)中，一旦磷位硫被完全砜化，則甲基上很難直接進(jìn)行疊氮化反應(yīng)，故而收率較低。這使得該合成工藝在實(shí)際生產(chǎn)中的適用性較低，難以進(jìn)行大規(guī)模的他唑巴坦合成生產(chǎn)。

2.2 基于青霉素G鉀鹽的他唑巴坦合成

相比于舒巴坦原料，采用青霉素G 鉀鹽合成他唑巴坦的造價(jià)成本較低，然青霉素G 鉀鹽的來源難度較大，在實(shí)際生產(chǎn)中，很難大范圍的獲得青霉素G 鉀鹽。同時(shí)其生產(chǎn)過程容易產(chǎn)生一定的異構(gòu)化副產(chǎn)物，副產(chǎn)物分離難度較大，影響了整體收率。需要注意的是，基于青霉素G 鉀鹽的他唑巴坦合成，其前置環(huán)節(jié)與6-氨基青霉烷酸不同，后續(xù)反應(yīng)線路相同。就青霉素G 鉀鹽前置反應(yīng)環(huán)節(jié)而言，其基本項(xiàng)目形式如圖1 所示。

圖1 青霉素G鉀鹽前置反應(yīng)環(huán)節(jié)線路圖

2.3 基于6-氨基青霉烷酸的他唑巴坦合成

現(xiàn)階段，工業(yè)上多采用6-氨基青霉烷酸為原料來合成他唑巴坦。在實(shí)際合成中，前幾步一般經(jīng)過氨基鹵化亞砜化、酯化和脫鹵素處理，得到青霉烷酸二苯甲脂亞砜中間體。最后兩步經(jīng)過高錳酸鉀氧化成砜、間甲酚脫保護(hù)得到他唑巴坦?；?-氨基青霉烷酸的他唑巴坦合成路徑如圖2 所示。

圖2 基于6-氨基青霉烷酸的他唑巴坦合成路徑

3 他唑巴坦的合成工藝創(chuàng)新設(shè)計(jì)

3.1 他唑巴坦的合成工藝創(chuàng)新設(shè)計(jì)的必要性

他唑巴坦具有強(qiáng)大的抑酶活性作用，其在臨床上的應(yīng)用極為廣泛。然而長期以來，受抗生素濫用等因素的影響，細(xì)菌的耐藥性逐漸增強(qiáng)，這對(duì)人們的疾病治療造成較大困擾。為合理地解決這一問題，人們?cè)诩膊≈委煏r(shí)，常常將β-內(nèi)酰胺酶抗生素與他唑巴坦進(jìn)行聯(lián)合使用，這使得藥物的抑菌作用提升，且藥效作用時(shí)間延長。基于此，臨床上對(duì)于他唑巴坦的需求量不斷增加，然而當(dāng)前他唑巴坦的生產(chǎn)線路較長，收率較低，這使得他唑巴坦的成本較高，基于此，需進(jìn)行他唑巴坦合成工藝的系統(tǒng)優(yōu)化和升級(jí)[4]。

3.2 他唑巴坦的合成工創(chuàng)新設(shè)計(jì)思路

從熱裂解開環(huán)反應(yīng)開始，一直到上三氮唑環(huán)反應(yīng)，其中間還存在鹵代環(huán)合反應(yīng)，這些環(huán)節(jié)均是合成他唑巴坦的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其對(duì)于后期合成的總收率具有深刻影響。基于此，處于提升他唑巴坦合成收率因素，應(yīng)從這三個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)其進(jìn)行合成工藝創(chuàng)新。

就熱裂解開環(huán)反應(yīng)合成工藝改進(jìn)而言，可采用混合溶劑的方法對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化，然后分析不同反應(yīng)條件下的他唑巴坦和成情況，并在控制副產(chǎn)物生成的同時(shí)，提升產(chǎn)品的整體收率。

而在鹵代環(huán)合反應(yīng)工藝優(yōu)化中，可分析不同鹵代環(huán)合實(shí)際對(duì)實(shí)際反應(yīng)結(jié)果的影響。該過程中，可采用氫溴酸、亞硝酸鈉等試劑，探究該工藝下能否制備出溴代環(huán)合物，最后，在單因素分析或正交試驗(yàn)下，選擇最優(yōu)的合成制備工藝。

此外，在上三氮唑環(huán)反應(yīng)工藝優(yōu)化中，可直接引入三氮唑，這樣通過單因素實(shí)驗(yàn)，即可探索到他唑巴坦合成的最優(yōu)條件，進(jìn)而提高他唑巴坦合成的實(shí)際收率和純度。

4 基于6-氨基青霉烷酸的他唑巴坦的合成工藝創(chuàng)新

4.1 熱裂解開環(huán)制備工藝改進(jìn)

基于6-氨基青霉烷酸制備他唑巴坦時(shí)，到熱裂解開環(huán)制備環(huán)節(jié)，先需要在圓底燒瓶中加入一定的甲苯，隨后加入6-氨基青霉烷酸二苯甲酯亞砜和2-巰基苯并噻唑，并對(duì)其進(jìn)行加熱回流處理。在加熱回流中，攪拌反應(yīng)1.5h 后，通過分水裝置分離出甲苯水混合物，并停止反應(yīng)，最終通過減壓旋蒸獲得目標(biāo)產(chǎn)品。

在對(duì)其進(jìn)行工藝改進(jìn)時(shí)，選擇一定體積的圓底燒瓶，反應(yīng)材料添加順序與原工藝基本保持一致，所不同之處在于：在甲苯添加時(shí)，需增加一定的低沸點(diǎn)溶劑。隨后當(dāng)產(chǎn)生第一滴回流液后，開始就進(jìn)行計(jì)時(shí)，并持續(xù)反應(yīng)2h。然后采用分水器將混合液放出，要求從開始回流到停止反應(yīng)的時(shí)間控制在2.5h。將反應(yīng)后的溶液進(jìn)行自然降溫，并在特定溫度下進(jìn)行旋蒸處理，得到乙醚結(jié)晶后，對(duì)其進(jìn)行抽濾和析晶處理，該操作持續(xù)兩次，最終干燥得到熱裂解開環(huán)物。研究表明，采用改進(jìn)工藝合成他唑巴坦時(shí)，采用甲苯和環(huán)己烷混合液，其反應(yīng)條件最佳。

4.2 鹵代環(huán)合反應(yīng)環(huán)節(jié)工藝改進(jìn)

對(duì)鹵代環(huán)合反應(yīng)環(huán)節(jié)進(jìn)行工藝改進(jìn)時(shí)，應(yīng)注重鹵代環(huán)合試劑的合理選擇。采用溴化銅、無水氯化銅、鹽酸/亞硝酸鈉等鹵帶環(huán)合試劑[5]。本研究對(duì)不同鹵代環(huán)合試劑的應(yīng)用進(jìn)行工藝改進(jìn)，并通過單因素實(shí)驗(yàn)來分析實(shí)際合成效果。

就溴化銅而言，改進(jìn)工藝中將溴化銅和熱裂解開環(huán)物的配比控制在1:1.9；而二氯甲烷和熱裂解開環(huán)物的配為7:1；隨后控制反應(yīng)時(shí)間為6h，并在-15℃條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)收率為84.6%。采用該改進(jìn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)他唑巴坦，成品的收率相對(duì)較高，然其反應(yīng)時(shí)間加長，反應(yīng)溫度較低，能耗較大，這對(duì)于整體設(shè)備的應(yīng)用要求較高。

采用無水氯化銅做環(huán)合試劑材料時(shí)，將其與熱裂解開環(huán)物的配比控制在1:1.3，該條件下，控制反應(yīng)時(shí)間4h，而反應(yīng)溫度保持在-5℃，然后6:1 的要求進(jìn)行溶劑質(zhì)量配置，可將反應(yīng)收率控制在71.2%。該反應(yīng)過程溫度溫和，然而價(jià)格較為昂貴，反應(yīng)條件較為苛刻，在工業(yè)生產(chǎn)中阻礙較大。

鹽酸/亞硝酸鈉等環(huán)合試劑反應(yīng)中，鹽酸、亞硝酸鈉與熱裂解開環(huán)物的配比控制在3:10:1；同時(shí)要求二氯甲烷和熱裂解開環(huán)物的質(zhì)量比控制在7:1；隨后在-7℃條件下反應(yīng)4h，并采用8%的四丁基氯化銨進(jìn)行催化，可將生成物的收率控制在85.4%。

實(shí)驗(yàn)表明，采用鹽酸/亞硝酸鈉作為鹵代環(huán)合反應(yīng)試劑時(shí)，其整體收率較高，能滿足大范圍生產(chǎn)需要，即在后期藥品生產(chǎn)中，可將其作為鹵代環(huán)合反應(yīng)環(huán)節(jié)的主要工藝，進(jìn)行實(shí)際生產(chǎn)控制。

4.3 上三氮唑環(huán)反應(yīng)工藝改進(jìn)

在上三氮唑環(huán)反應(yīng)工藝改進(jìn)中，重點(diǎn)探討中間體2α-甲基-2β-(1H-1，2，3-三氮唑)甲基青霉烷酸二苯甲酯合成工藝，在弱堿性陰離子交換樹脂催化作用下進(jìn)行產(chǎn)品生產(chǎn)，該過程中，引入三氮唑環(huán)進(jìn)行他唑巴坦產(chǎn)品生產(chǎn)。具體而言，該工藝環(huán)節(jié)先進(jìn)行有機(jī)溶劑選擇。本研究中，基于乙腈/水、丙酮/水和二氯甲烷/水對(duì)該環(huán)節(jié)的工藝進(jìn)行改進(jìn)。研究表明，三種溶劑的收率分別為69%、65.8%和48.5%。考慮產(chǎn)品價(jià)格、毒性及適用性隱私，最終選擇將丙酮/水作為上三氮唑環(huán)反應(yīng)改進(jìn)工藝制備中的主要試劑。該試劑下，將原料配比控制在1:20，同時(shí)溶劑體積配比控制在3.5:1，在40℃環(huán)境下，反應(yīng)15h，可得到65.8%的目標(biāo)產(chǎn)品，有效地提升了他唑巴坦合成的收率，而且成品質(zhì)量得以顯著提升。

5 結(jié)語

他唑巴坦合成工藝對(duì)于成品的收率和品質(zhì)具有重大影響。采用6-氨基青霉烷酸合成他唑巴坦時(shí)，傳統(tǒng)工藝環(huán)節(jié)較多，收率較低；針對(duì)其工藝，可從熱裂解開環(huán)反應(yīng)、鹵代環(huán)合反應(yīng)、上三氮唑環(huán)反應(yīng)等環(huán)節(jié)對(duì)其進(jìn)行工藝創(chuàng)新改進(jìn)，這樣能有效提升他唑巴坦的總收率，滿足臨床應(yīng)用需要。