頓耿， 焦運(yùn)慧， 張文文， 王慧娟， 尹光文， 王哲新

(1.開(kāi)封市人民醫(yī)院，河南 開(kāi)封 475000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052)

白癜風(fēng)是一種常見(jiàn)的色素脫失性皮膚病，由免疫異常、遺傳等因素造成皮膚黑色素合成障礙或黑色素細(xì)胞缺失所導(dǎo)致，常造成患者背部、手背、四肢等部位皮損處顏色淺于正常皮膚，對(duì)患者身體及心理健康造成不利影響[1]。白癜風(fēng)治療方式多樣，包括抗氧化療法、免疫調(diào)節(jié)劑、光敏劑、物理治療、中藥、針灸等，但熱應(yīng)激聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子光治療鮮見(jiàn)報(bào)道[2]。本研究以常規(guī)308 nm準(zhǔn)分子光治療為對(duì)照，分析熱應(yīng)激聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子光對(duì)白癜風(fēng)療效及T細(xì)胞亞群的影響,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入我院2018年1月—2019年1月100例白癜風(fēng)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《黃褐斑和白癜風(fēng)的診療標(biāo)準(zhǔn)(2010年版)》[3]；近1月內(nèi)未行光療者；近3個(gè)月內(nèi)未使用免疫調(diào)節(jié)劑或激素治療者；家屬或患者簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肺、腎等臟器疾病者；合并蕁麻疹等免疫相關(guān)疾病者；合并其他感染性皮膚病者；妊娠期或哺乳期婦女；紫外線過(guò)敏者。將其根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各50例。其中觀察組男36例，女14例，年齡14～64歲，平均(40.82±15.37)歲；病程1～12年，平均(5.73±3.15)年；穩(wěn)定期40例，進(jìn)展期10例。對(duì)照組男37例，女13例，年齡12～67歲，平均(40.67±15.18)歲；病程1～11年，平均(5.52±3.03)年；穩(wěn)定期39例，進(jìn)展期11例。觀察組共418片皮損，其中面頸部108片、軀干部110片、四肢102片、手足98片。對(duì)照組共406片皮損，其中面頸部103片、軀干部106片、四肢101片、手足96片。兩組患者性別(2=0.05)、年齡(t=0.05)、病程(t=0.34)等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組采用308 nm準(zhǔn)分子光 (武漢奇致激光技術(shù)股份有限公司，型號(hào)為ML-7085)治療。如果紅斑持續(xù)時(shí)間小于 24 h，治療劑量提高 50～100 mJ/cm2；如果紅斑持續(xù)時(shí)間為 24～48 h，治療劑量保持與上次一致；如果紅斑持續(xù)時(shí)間超過(guò)48 h，治療劑量降低 50 mJ/cm2；若紅斑持續(xù)時(shí)間超過(guò)72 h 或出現(xiàn)水皰、灼痛等癥狀，則停止治療，待上次癥狀基本消退后再進(jìn)行治療，下次治療較原劑量降低100 mJ/cm2[4]。每周治療2次，每次間隔時(shí)間>2天，持續(xù)治療3個(gè)月。

觀察組在此基礎(chǔ)上采用熱應(yīng)激治療，37～42 ℃，1 h/次，1次/d，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.2.2 T細(xì)胞亞群及炎性因子水平檢測(cè) 分別于治療前后采集兩組空腹靜脈血3 mL，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞17(T helper 17，Th17)比例；采用流式細(xì)胞小球微陣列法(cytometric bead array，CBA)檢測(cè)白細(xì)胞介素17(interleukin-17，IL-17)水平;采用雙抗體夾心ELISA檢測(cè)白細(xì)胞介素23(interleukin-23，IL-23)水平，操作按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

①臨床療效：白斑完全消退，膚色恢復(fù)正常為痊愈；白斑消退面積≥50%，皮損明顯縮小為顯效；白斑消退面積10%～49%為好轉(zhuǎn)；白斑面積消退<10%或皮損無(wú)明顯改善為無(wú)效[3]?？傆行?(痊愈+顯效+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)×100%。②不良反應(yīng)：觀察并記錄治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括水皰、局部紅斑、皮膚瘙癢。不良反應(yīng)發(fā)生率=(水皰+局部紅斑+皮膚瘙癢)例數(shù)/總例數(shù)×100%。治療期間每2周隨訪1次，完成治療后每3個(gè)月隨訪1次，共隨訪6個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率表示，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較采用2檢驗(yàn)，Th17細(xì)胞比例及相關(guān)因子水平比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組自動(dòng)放棄治療2例，最終完成治療48例，面頸部皮損105片，軀干部104片，四肢部98片，手足部95片。對(duì)照組失訪2例，最終完成治療48例，面頸部皮損99片，軀干部99片，四肢部98片，手足部94片。

圖1圖2 觀察組患者治療前(1A、2A)、治療后(1B、2B)

治療3個(gè)月后，觀察組痊愈24例，顯效12例，好轉(zhuǎn)10例，無(wú)效2例，總有效率95.83%；對(duì)照組痊愈17例，顯效12例，好轉(zhuǎn)10例，無(wú)效9例，總有效率81.25%。觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=5.01，P<0.05)。詳見(jiàn)表1。圖1、圖2展示了觀察組2例患者治療前后臨床圖片。病例1，男，14歲，右側(cè)面部進(jìn)展期白癜風(fēng)1年，治療3個(gè)月后，復(fù)色50%以上(圖1)。病例2，女，32歲，左側(cè)下頜部進(jìn)展期白癜風(fēng)2年，治療3個(gè)月后，復(fù)色80%以上(圖2)。

2.2 Th17細(xì)胞比例及炎性因子水平變化

治療前，觀察組Th17細(xì)胞比例、IL-17、IL-23水平與對(duì)照組相比均無(wú)明顯差異(P值均>0.05)；治療后，觀察組Th17細(xì)胞比例、IL-17、IL-23水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表1 兩組療效比較 例(%)Tab.1 Comparison of efficacy between the two groups Case(%)

表2 兩組治療前后Th17細(xì)胞比例及相關(guān)細(xì)胞因子對(duì)比Tab.2 Comparison of Th17 cell ratio and levels of related cytokines before and after treatment

2.3 兩組患者不同部位靶皮損有效率比較

如表3所示，觀察組面頸部有效率93.33%、軀干部有效率87.50%、四肢部有效率84.69%、手足部有效率77.90%；對(duì)照組面頸部有效率83.83%、軀干部有效率76.77%、四肢部有效率72.45%、手足部有效率63.83%。兩組間不同皮損部位的總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。

表3 兩組不同部位靶皮損有效率比較 片Tab.3 Comparison of the efficiency of target lesions in the two groups Piece

2.4 不良反應(yīng)及隨訪

觀察組4例患者熱應(yīng)激治療時(shí)皮損出現(xiàn)不同程度的皮膚燒灼、疼痛、瘙癢感，2例皮損處出現(xiàn)水皰，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀逐漸消失，均可耐受。對(duì)照組2例308 nm準(zhǔn)分子光照射后出現(xiàn)皮損處瘙癢、灼燒感，暫停照射或降低治療能量后緩解。兩組治療結(jié)束后隨訪半年，所有患者生成的色素?zé)o脫失，部分患者在停止治療后白斑面積仍在縮小。

3 討論

白癜風(fēng)是一種獲得性自身免疫系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制可能與氧化應(yīng)激、神經(jīng)化學(xué)因子、遺傳、自身免疫紊亂等相關(guān)，臨床癥狀表現(xiàn)為表皮黑色素合成障礙或黑色素細(xì)胞缺失導(dǎo)致脫色性皮損，給患者膚色美觀造成直接影響，嚴(yán)重者引起抑郁等負(fù)性情緒及嚴(yán)重心理負(fù)擔(dān)，影響患者工作、學(xué)習(xí)和生活[5-6]。目前白癜風(fēng)的常規(guī)治療方式為紫外線治療、308 nm準(zhǔn)分子光治療等，其中窄譜中波紫外線局部照射作為尋常型白癜風(fēng)中、重度患者的首選治療方法，療效確切，可有效改善皮損，但紫外線輻射可造成機(jī)體DNA損傷，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生皮膚老化甚至皮膚癌，且其引起的氧化應(yīng)激損傷可加速表皮黑色素死亡，影響治療效果及患者恢復(fù)[7]。

308 nm準(zhǔn)分子激光是一種氯化氙準(zhǔn)分子激光，具有良好的穿透性、方向性及高能量，可有效促進(jìn)皮損T淋巴細(xì)胞凋亡，但308 nm準(zhǔn)分子激光長(zhǎng)期治療效果不佳，一些患者治療結(jié)束后仍有復(fù)發(fā)[8]。熱應(yīng)激可通過(guò)對(duì)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞進(jìn)行重復(fù)加熱，刺激表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的蛋白酶活性；通過(guò)刺激白細(xì)胞介素1(interleukin-1，IL-1)等細(xì)胞因子，增加黑素細(xì)胞(melanocyte,MC)活性和黑素細(xì)胞氨酪酸活性，促使黑素細(xì)胞胞體增大及其樹(shù)突化增強(qiáng)，刺激MC增殖，促進(jìn)黑色素合成；另外，輕度的熱應(yīng)激引起免疫抑制，調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性，對(duì)白癜風(fēng)具有較好的治療作用[9]。研究發(fā)現(xiàn)，在熱處理后，HSP72 的表達(dá)水平明顯升高，這可能會(huì)使得 MC對(duì)抗各種應(yīng)激源的能力增強(qiáng)，減少 MC 的損傷和破壞。另外，熱應(yīng)激可以使具有保護(hù)染色體作用的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白p53表達(dá)水平上調(diào)，p53修復(fù)損傷的 DNA 的產(chǎn)物可以刺激 MC的合成，并且在由紫外線照射而引起皮膚色素沉著的過(guò)程中起關(guān)鍵作用[10]。所以，p53 的表達(dá)水平升高可以增加白癜風(fēng)的治療效果。因此，由熱敷所產(chǎn)生的熱應(yīng)激可以通過(guò)誘導(dǎo) MC 的生長(zhǎng)，上調(diào) TYR活性、促進(jìn)黑素的合成以及升高 HSP72、p53 的表達(dá)水平來(lái)發(fā)揮對(duì)白癜風(fēng)治療的作用。另有研究表明，白癜風(fēng)患者由于T淋巴細(xì)胞亞群功能失調(diào)及相關(guān)細(xì)胞因子分泌異常，其外周血中Th17細(xì)胞亞群以及其分泌的細(xì)胞因子IL-17、IL-23水平較健康者更高[11]。Th17細(xì)胞是一種T細(xì)胞新亞群之一，主要分泌IL-17等細(xì)胞因子，參與自身免疫性疾病、慢性炎癥性疾病、腫瘤等發(fā)病和進(jìn)展過(guò)程，故在該病臨床檢測(cè)中具有較高的診斷價(jià)值，可對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)估[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組總有效率高于對(duì)照組，且治療后Th17細(xì)胞比例及IL-17、IL-23水平均低于對(duì)照組，提示熱應(yīng)激聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子光治療白癜風(fēng)可提高療效，改善T細(xì)胞亞群水平，縮短見(jiàn)效時(shí)間。

綜上所述，熱應(yīng)激聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子光治療白癜風(fēng)可提高患者療效，且可促進(jìn)皮損處T淋巴細(xì)胞凋亡和黑色素細(xì)胞合成，改善T細(xì)胞亞群水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。