鄭水英， 李慧， 劉聰， 李其林

(暨南大學(xué)附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州 510220)

在炎癥性皮膚病的發(fā)病過(guò)程中有多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素、干擾素等起作用，這些細(xì)胞因子與Ⅰ/Ⅱ型細(xì)胞因子受體結(jié)合發(fā)出信號(hào)，Ⅰ/Ⅱ型細(xì)胞因子受體缺乏固有的激酶活性，依賴于細(xì)胞內(nèi)Janus酪氨酸激酶，需要通過(guò)Janus酪氨酸激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase-signal transducer and activators of transcription，JAK-STAT)途徑完成信號(hào)傳導(dǎo)[1]。因此，Janus酪氨酸激酶(Janus kinase，JAK)抑制劑成為治療炎癥性皮膚病的新型藥物。在皮膚病方面，目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)JAK抑制劑用于治療難治性銀屑病性關(guān)節(jié)炎，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)JAK抑制劑治療皮膚病有良好的療效。本文主要闡述JAK抑制劑在皮膚科的應(yīng)用進(jìn)展。

1 JAK抑制劑

1.1 JAK抑制劑的作用機(jī)制

JAK-STAT途徑能完成許多細(xì)胞因子從細(xì)胞膜到細(xì)胞核之間的信號(hào)傳遞，是一種重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路。細(xì)胞因子與Ⅰ/Ⅱ型細(xì)胞因子受體特異性結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)JAK蛋白，使STAT蛋白磷酸化，STAT蛋白形成二聚體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中，與靶基因啟動(dòng)子結(jié)合后影響特定基因的表達(dá)[1]。JAK家族有4個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。目前已發(fā)現(xiàn)JAK-STAT途徑能完成50多種細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，如抗炎細(xì)胞因子(IL-4、IL-10)、促炎細(xì)胞因子(IL-6、IL-12、IL-23、TNF-α)和造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子(促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、促血小板生成素)等[2]。每個(gè)細(xì)胞因子受體能激活特定的JAK家族組合來(lái)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)(圖1)。細(xì)胞因子與JAK家族的不同組合對(duì)JAK抑制劑的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用有重要的影響。抑制特定的JAK家族可能會(huì)導(dǎo)致多種細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)的阻斷，這解釋了JAK抑制劑的療效和副作用。

1.2 JAK抑制劑的分類及應(yīng)用

第一代JAK抑制劑有托法替尼、魯索利替尼、巴瑞克替尼和奧拉替尼。托法替尼、魯索利替尼和巴瑞克替尼被FDA批準(zhǔn)用于治療人類疾病，奧拉替尼目前用于治療犬類的特應(yīng)性皮炎[3]。托法替尼是JAK1/3抑制劑，已被批準(zhǔn)治療難治性銀屑病性關(guān)節(jié)炎、中度至重度活動(dòng)性難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎[4]。魯索利替尼是JAK1/2抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療真性紅細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化和難治性移植物抗宿主病[4]。巴瑞克替尼屬于JAK1/2抑制劑，現(xiàn)被批準(zhǔn)用于治療中度至重度活動(dòng)性難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[4]。第二代JAK抑制劑包括地塞諾替尼、培非替尼、費(fèi)格替尼、非德拉替尼、莫美羅替尼、列斯塔爾替尼、甘多替尼、帕西替尼等[5]。目前正在研發(fā)具有更高選擇性和安全性的新一代JAK 抑制劑。

圖1 不同細(xì)胞因子與對(duì)應(yīng)的JAK家族組合參與皮膚病的發(fā)病過(guò)程。不同藥物可抑制 對(duì)應(yīng)的JAK家族，抑制相應(yīng)的細(xì)胞因子的信號(hào)傳遞，從而治療不同皮膚病Fig.1 Different cytokines and their corresponding JAK families are involved in the pathogenesis of skin diseases. Different drugs can inhibit the corresponding JAK family and treat different skin disorders via inhibition of the signal transduction of corresponding cytokines.

2 JAK抑制劑在皮膚病的應(yīng)用

2.1 銀屑病

銀屑病是一種易復(fù)發(fā)的炎癥性皮膚病，以皮膚鱗屑性紅斑或斑塊為特征，目前認(rèn)為銀屑病可能是T細(xì)胞介導(dǎo)的皮膚病。Th1細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ和IL-2等及Th17細(xì)胞分泌的IL-17、IL-22和IL-23等參與銀屑病的發(fā)病過(guò)程。IL-23/IL-17軸是銀屑病發(fā)病的主要致病途徑。IL-23激活Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17和IL-22，IL-17協(xié)同IL-22能使角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖分化并促進(jìn)皮膚炎癥反應(yīng)。上述大多致病細(xì)胞因子依賴JAK-STAT途徑，使用JAK抑制劑可阻斷重要致病細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，從而能減少角質(zhì)形成細(xì)胞增殖與分化，減輕銀屑病患者皮膚炎癥反應(yīng)。

托法替尼被FDA批準(zhǔn)用于治療難治性銀屑病性關(guān)節(jié)炎，但尚未被批準(zhǔn)用于治療其他類型銀屑病。一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示托法替尼的治療效果不遜于依那西普且明顯優(yōu)于安慰劑組，以銀屑病皮損面積和嚴(yán)重性指數(shù)評(píng)分(psoriasis area and severity index，PASI)比治療前降低75%(PASI 75)為療效指標(biāo)，中重度斑塊狀銀屑病患者口服托法替尼5 mg每天2次，托法替尼10 mg每天2次，依那西普每周2次或安慰劑，治療12周后PASI 75分別是39.5%、63.6%、58.8%和5.6%[6]。在一項(xiàng)開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)中，50例中重度銀屑病患者口服托法替尼5 mg每天2次，治療36周后PASI 75為70.21%[7]。另外，巴瑞克替尼和魯索利替尼治療銀屑病也有良好的治療效果[8-9]。

2.2 斑禿

斑禿是一種炎癥性非瘢痕性的脫發(fā)性疾病，常表現(xiàn)為圓形或卵圓形的局限性脫發(fā)區(qū)，嚴(yán)重的患者可進(jìn)展為全禿或普禿。毛囊的免疫赦免區(qū)遭到破壞，受到CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的攻擊可能是重要的發(fā)病機(jī)制。細(xì)胞毒性T細(xì)胞分泌的IFN-γ刺激毛囊上皮細(xì)胞分泌Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合體，破壞毛囊的免疫赦免區(qū)，使毛囊受到自然殺傷細(xì)胞攻擊，從而導(dǎo)致脫發(fā)[10]。使用JAK抑制劑可阻斷IFN-γ表達(dá)，減少毛囊的損傷，因此可用于治療斑禿。

2.3 特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎是Th1/Th2反應(yīng)失衡相關(guān)的疾病，急性發(fā)作期以Th2細(xì)胞反應(yīng)為主，分泌IL-4、IL-5、IL-13和IL-31等，在慢性期以Th1細(xì)胞反應(yīng)為主，產(chǎn)生IL-2、IL-12和IFN-γ等參與發(fā)病過(guò)程。IL-4和IL-13通過(guò)下調(diào)絲聚蛋白破壞皮膚屏障的完整，還能引起IgE和嗜酸粒細(xì)胞增多導(dǎo)致特應(yīng)性皮炎。IL-4、IL-13和IL-31等可誘導(dǎo)瘙癢癥狀。引起特應(yīng)性皮炎的上述細(xì)胞因子通過(guò)JAK-STAT途徑完成信號(hào)傳遞，使用JAK抑制劑能減輕特應(yīng)性皮炎的炎癥及瘙癢癥狀。

在目前研究中，口服JAK抑制劑用于治療中重度特應(yīng)性皮炎，外用JAK抑制劑用于治療輕中度特應(yīng)性皮炎。在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，以濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)(eczema area and severity index，EASI)比治療前降低50%(EASI 50)的患者比例為療效指標(biāo)，中重度特應(yīng)性皮炎患者外用局部皮質(zhì)類固醇治療4周后，再連續(xù)口服安慰劑或4 mg巴瑞克替尼16周，達(dá)到EASI 50的患者比例分別為37%和61%，且口服巴瑞克替尼患者的瘙癢癥狀和睡眠質(zhì)量有明顯改善[15]。Simpson等[16]發(fā)現(xiàn)中度至重度特應(yīng)性皮炎患者口服巴瑞克替尼4 mg每天1次，治療1周后皮膚瘙癢、皮膚疼痛、睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量指標(biāo)均有改善。在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)外用1.5%魯索利替尼能迅速和持續(xù)改善瘙癢癥狀，且與0.1%曲安奈德療效相當(dāng)，輕中度特應(yīng)性皮炎患者外用1.5%魯索利替尼乳膏、0.1%曲安奈德乳膏或賦形劑每天2次，治療4周后EASI值分別改善了71.6%、59.8%和15.5%[17]。

2.4 白癜風(fēng)

白癜風(fēng)以皮膚或黏膜色素減退為特征，是常見(jiàn)的獲得性色素脫失性皮膚病。CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的黑素細(xì)胞殺傷作用是白癜風(fēng)重要的發(fā)病機(jī)制,CD8+T細(xì)胞分泌的IFN-γ既能直接引起黑素細(xì)胞的衰老和凋亡,還能誘導(dǎo)周圍的角質(zhì)形成細(xì)胞分泌CXCL9和CXCL10等趨化因子，趨化因子通過(guò)正反饋回路將CD8+T細(xì)胞聚集到皮膚損傷黑素細(xì)胞，從而引起白癜風(fēng)癥狀[18]。IFN-γ依賴JAK-STAT通路，使用JAK抑制劑可降低IFN-γ、CXCL9 和 CXCL10 水平，從而減少黑素細(xì)胞的損傷。

有兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)使用JAK抑制劑治療白癜風(fēng)有效，且治療面部受累的患者療效更佳：一項(xiàng)隊(duì)列研究中，16例白癜風(fēng)患者局部應(yīng)用2%托法替尼乳膏治療后，大部分患者出現(xiàn)色素沉著且面部病變較非面部病變改善明顯[19]；另一項(xiàng)臨床研究中，12例白癜風(fēng)患者外用1.5%魯索利替尼乳膏每天兩次，治療20周后白癜風(fēng)面積評(píng)分指數(shù)(vitiligo area scoring index，VASI)降低了23%，其中4例面部受累明顯的患者VASI評(píng)分降低了76%[20]。

2.5 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)自身免疫性疾病，細(xì)胞因子失衡在其發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清中IL-6和IFN-α等多種細(xì)胞因子水平明顯高于正常對(duì)照組[21]。IL-6和IFN-α等細(xì)胞因子可以使B細(xì)胞分化成成熟漿細(xì)胞，促進(jìn)自身抗體生成，導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生[22]。 Qian等[23]的研究結(jié)果提示系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血單核細(xì)胞JAK2表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照者。JAK-STAT途徑與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病相關(guān)，使用JAK抑制劑可能是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一種有效手段。

一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)以達(dá)到系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index-2000，SLEDAI-2K)定義的關(guān)節(jié)炎或皮疹消退的患者比例為療效指標(biāo)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者口服巴瑞克替尼4 mg每天1次、2 mg每天1次或安慰劑，治療24周后能改善關(guān)節(jié)炎和皮疹癥狀，達(dá)到SLEDAI-2K定義的關(guān)節(jié)炎或皮疹消退的患者比例分別為67%、58%和53%[24]。Maeshima等[25]報(bào)道了1例由系統(tǒng)性紅斑狼瘡導(dǎo)致脫發(fā)的患者，口服巴瑞克替尼4 mg治療8周后，可觀察到明顯的毛發(fā)再生。

3 安全性

JAK抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是感染。皮膚感染包括出現(xiàn)水痘、帶狀皰疹和單純皰疹等，非皮膚感染包括上呼吸道感染、尿路感染和病毒性腸胃炎等[26]。由于細(xì)胞因子有宿主防御作用、干擾素有抗病毒作用，使用JAK抑制劑后可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，但這種特殊病毒感染如帶狀皰疹病毒感染風(fēng)險(xiǎn)增加的原因尚不清楚。在使用JAK抑制劑治療前可以接種帶狀皰疹疫苗以及在使用過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者感染指標(biāo)。

患者使用JAK抑制劑可出現(xiàn)肝腎功能檢查異常，包括肝臟轉(zhuǎn)氨酶、肌酐水平、總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白升高。JAK抑制劑可能抑制了IL-6將脂肪酸從血液重新分配到外周組織的作用，引起脂類水平升高，但總膽固醇與高密度脂蛋白的比值保持不變，無(wú)增加重大心臟不良事件或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，基于是短期的研究結(jié)果，需要行進(jìn)一步研究，以探索長(zhǎng)期使用的影響[27]。有肝腎功能異常的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用JAK抑制劑，且需要監(jiān)測(cè)肝腎功能指標(biāo)。

JAK2能介導(dǎo)促血小板生成素、促紅細(xì)胞生成素及粒細(xì)胞集落刺激因子等細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，使用JAK抑制劑后血小板、血紅蛋白、紅細(xì)胞及中性粒細(xì)胞呈劑量依賴性減少，停藥后可恢復(fù)正常[28]。在使用JAK抑制劑期間需注意觀察患者血常規(guī)情況。

JAK抑制劑削弱了干擾素及自然殺傷細(xì)胞的腫瘤監(jiān)測(cè)功能，可能增加腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)托法替尼治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎的3期研究中，托法替尼隊(duì)列與觀察性對(duì)照隊(duì)列相比，非黑色素瘤皮膚癌的發(fā)生率低，其他惡性腫瘤的發(fā)生率相似[29]。目前治療銀屑病的研究未顯示出托法替尼增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但接受JAK抑制劑的患者仍需長(zhǎng)期隨訪，并定期排查腫瘤。

此外，也有患者出現(xiàn)藥物超敏反應(yīng)綜合征、血栓栓塞和胃腸道穿孔等情況。目前正在開(kāi)發(fā)具有高選擇性、高安全性的新一代JAK抑制劑。

4 結(jié)語(yǔ)

JAK抑制劑成為銀屑病、特應(yīng)性皮炎、斑禿、白癜風(fēng)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等皮膚病的一種有前景的新治療方法。目前臨床研究顯示JAK抑制劑有良好的療效，但仍需要大量臨床研究來(lái)證明其遠(yuǎn)期療效及安全性，且需要制定最佳治療方案。目前大部分JAK抑制劑選擇性低，需要繼續(xù)開(kāi)發(fā)針對(duì)性強(qiáng)且安全性高的新一代JAK抑制劑。