孔令超，許杰，袁仕龍

皖南康復(fù)醫(yī)院蕪湖市第五人民醫(yī)院心內(nèi)科，安徽蕪湖241000

心力衰竭是一種全球性的慢性流行病，隨著世界人口的老齡化和合并癥的增多，其發(fā)病率不斷上升[1]。而我國(guó)老年住院患者的心力衰竭發(fā)病率在23.5%以上，社區(qū)65 歲以上老年人的發(fā)病率在2.6%以上，房顫是其最常見的并發(fā)癥，達(dá)到34%以上[2-3]。心力衰竭已是我國(guó)的一個(gè)重要公共健康問題。尋求更有效和安全的治療心力衰竭方案是心內(nèi)科醫(yī)師的重大課題。曲美他嗪是抗心絞痛的心血管藥物之一，能維持缺血缺氧細(xì)胞的正常能量代謝，提高細(xì)胞內(nèi)ATP 水平[4]。此外，曲美他嗪可減輕老年缺血性心臟病患者的左室工作負(fù)荷，改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量[5]。體外反搏是一種無創(chuàng)性輔助循環(huán)技術(shù)，利用心電圖門控的氣囊包裹小腿、大腿和臀部進(jìn)行序貫充氣及放氣，輔助心臟泵血，從而改善器官缺血。體外反搏最初作為心絞痛的輔助療法被引入，隨后也被用于心力衰竭的治療[6-8]。研究[9-10]報(bào)道，曲美他嗪與中成藥如麝香保心丸和黃連素等聯(lián)用可改善心力衰竭患者的心功能，但是，曲美他嗪聯(lián)合體外反搏治療老年房顫合并心力衰竭，鮮有報(bào)道。因此，本研究擬探討曲美他嗪片聯(lián)合體外反搏對(duì)老年房顫合并心力衰竭患者心功能的改善作用，為治療該病提供參考方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2019年12月于皖南康復(fù)醫(yī)院蕪湖市第五人民醫(yī)院收治的心力衰竭患者76例，按照1∶3 的比例采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣將研究對(duì)象分為試驗(yàn)組（=57）和對(duì)照組（=19）。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)我國(guó)心血管病學(xué)會(huì)制定的2018年心力衰竭診斷治療指南確診為慢性心力衰竭合并房顫；紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；年齡≥60 歲；左室射血分?jǐn)?shù)＜45%。滿足上述全部標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1 個(gè)月內(nèi)服用過曲美他嗪或使用過體外反搏治療；存在曲美他嗪或體外反搏使用禁忌癥；慢性腎功能不全(尿素氮水平超正常上限的1 倍)；肝功能明顯異常(轉(zhuǎn)氨酶達(dá)正常上限的2 倍)；合并先天性心臟病、心肌病或心包疾??；合并病態(tài)竇房結(jié)綜合征或高度房室傳導(dǎo)阻滯等惡性心律失常；合并甲亢、腎上腺功能異常等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；肥胖者（BMI≥28 kg/m2）；合并肺動(dòng)脈高壓；急性感染。具備上述任意標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。所有患者簽署知情同意書，本試驗(yàn)報(bào)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行。

1.2 治療方案 所有患者接受常規(guī)心衰治療：鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司產(chǎn)品，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000292）10 mg/次，1 次/d，口服；酒石酸美托洛爾片（阿斯利康制藥有限公司產(chǎn)品，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025391）12.5 mg/次，2 次/d，口服；螺內(nèi)酯片（江蘇正大豐海制藥有限公司產(chǎn)品，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020077）40 mg/次，2 次/d，口服；呋塞米片（上海朝暉藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021074）20 mg/次，2次/d，口服；單硝酸異山梨酯片（魯南貝特制藥有限公司產(chǎn)品，國(guó)藥準(zhǔn)字H10940039）20 mg/次，2 次/d，口服；單硝酸異山梨酯片（魯南貝特制藥有限公司產(chǎn)品，國(guó)藥準(zhǔn)字H10940039）20mg/次，2 次/d，口服；華法林鈉片（上海信誼藥廠有限公司產(chǎn)品，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022123）初始劑量2.5 mg/次，監(jiān)測(cè)INR 并調(diào)整其劑量至2.0～3.0 mg/次，1 次/d，口服；房顫伴快速心室率或心衰急性發(fā)作時(shí)使用西地蘭（上海朝暉藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021070）0.2 mg，靜推。試驗(yàn)組在上述治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸曲美他嗪片[施維雅(天津)制藥有限公司產(chǎn)品，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055465]20 mg/次，3 次/d，口服；氣囊式體外反搏（廣州奧邁醫(yī)療科技有限公司產(chǎn)品，國(guó)械注準(zhǔn)20163210402）20 min/次，2 次/d?；颊呓邮苌鲜鲋委煼桨钢敝脸鲈呵也唤邮茴~外的治療。

1.3 觀察指標(biāo)與方法 記錄患者的一般情況：性別、年齡、NYHA 分級(jí)、病程及前6 個(gè)月內(nèi)急性心衰發(fā)生率等，患者于入院首日清晨及治療6 個(gè)月時(shí)空腹采血5ml，離心分離血清待檢。采用飛利浦HD7 彩色多普勒超聲測(cè)量患者入院時(shí)及治療6 個(gè)月時(shí)的心功能：左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。使用N-端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）檢測(cè)試劑盒（武漢明德生物科技股份有限公司產(chǎn)品，鄂械注準(zhǔn)20122401705）及QMT8000 免疫定量分析儀以免疫層析法法檢測(cè)患者的血清NT-proBNP水平；使用全程C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)定量檢測(cè)試劑盒[上海奧普生物醫(yī)藥有限公司產(chǎn)品，滬食藥監(jiān)械(準(zhǔn)) 字2013 第2400204 號(hào)]及快速多通道散射免疫濁度分析儀以免疫比濁法檢測(cè)患者的血清hsCRP 水平；入院時(shí)及治療6 個(gè)月時(shí)記錄患者24 h 動(dòng)態(tài)心電圖，根據(jù)心房率＞190 次／分且持續(xù)5 min 以上及心房率大于心室率診斷房顫，24 h 內(nèi)房顫發(fā)作時(shí)間＞6 h 視為房顫高負(fù)荷[11]，并記錄6 個(gè)月內(nèi)急性心衰發(fā)生率及6 分鐘步行實(shí)驗(yàn)（6MWT）結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)后使用獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)比較2 組間差異，同組治療前后計(jì)量資料比較采用配對(duì)檢驗(yàn)，2組計(jì)數(shù)資料比較不需校正時(shí)采用獨(dú)立樣本檢驗(yàn)，需校正時(shí)采用校正檢驗(yàn)，四格表中超過1/5 格子理論頻數(shù)小于5 或者任何一格理論頻數(shù)小于1 使用Fisher 精確性檢驗(yàn)，同組治療前后計(jì)量資料比較采用配對(duì)檢驗(yàn)。＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者基線資料比較 2 組基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見表1。

2.2 2 組患者治療后心功能的比較 治療6 個(gè)月時(shí)，試驗(yàn)組LVESD 及LVEDD 均顯著小于對(duì)照組（＜0.05）；試驗(yàn)組LVEF 明顯高于對(duì)照組（＜0.05）。見表2。

2.3 2 組患者治療后心衰標(biāo)志物水平的比較 試驗(yàn)組治療后NT-proBNP 及hsCRP 水平均明顯低于對(duì)照組（＜0.05）。見表3。

2.4 2 組患者治療后房顫發(fā)生率及功能狀態(tài)比較 治療后，試驗(yàn)組房顫及急性心衰發(fā)生率，房顫負(fù)荷均低于對(duì)照組（＜0.05）；試驗(yàn)組6MW 高于對(duì)照組（＜0.05）。見表4。

3 討論

目前已有多種藥物可用于改善心力衰竭患者的預(yù)后，包括ACEI、受體阻滯劑、血管緊張素受體抑制劑、利尿劑、抗心律失常藥物、血管舒張劑和鈣通道拮抗劑等。對(duì)于老年心衰患者，藥物使用旨在改善血流動(dòng)力學(xué)，平衡電解質(zhì)紊亂以及調(diào)節(jié)心率。曲美他嗪作為1 種新藥，目前已報(bào)道其可對(duì)心肌細(xì)胞發(fā)揮多種藥理學(xué)作用。然而，長(zhǎng)期使用抗心力衰竭藥物包括曲美他嗪會(huì)引起多種不良反應(yīng)。體外反搏是1 種無創(chuàng)的心電圖門控系統(tǒng)，通過對(duì)包裹在下肢的氣囊充氣增加動(dòng)脈血流并減少收縮后負(fù)荷，作為1 種非藥物治療手段，其可有效避免藥物聯(lián)合作用引起的不良反應(yīng)，從而有更好的臨床應(yīng)用價(jià)值。因此，本文采取體外反搏與曲美他嗪聯(lián)合治療方案, 探討此方案對(duì)老年心衰患者的心功能、心衰標(biāo)志、房顫及功能狀態(tài)的作用。

表1 2 組患者基線資料比較

表2 2 組患者治療后心功能的比較（±s）

表2 2 組患者治療后心功能的比較（±s）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲＜0.05

組別 時(shí)間 LVESD（mm） LVEDD（mm） LVEF（%）試驗(yàn)組（ =57）對(duì)照組( =19)治療前治療后治療前治療后45.6±4.1 35.3±3.7△▲43.8±3.7 39.7±3.2 65.7±5.1 56.1±4.2△▲64.3±6.2 58.6±4.5 37.9±2.7 55.0±5.5△▲39.1±3.4 50.3±5.4

表3 2 組患者治療后心衰標(biāo)志物水平的比較（±s）

表3 2 組患者治療后心衰標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：與同組治療前相比，△＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲＜0.05

組別 時(shí)間 NT-proBNP（ng/L） hsCRP（mg/L）試驗(yàn)組（ =57）對(duì)照組( =19)治療前治療后治療前治療后1325.6±344.2 385.6±175.5△▲1278.9±226.4 554.4±132.1 19.2±4.4 8.6±2.2△▲21.3±4.8 10.1±1.8

表4 2 組患者治療后房顫發(fā)生率及功能狀態(tài)比較（±s）

表4 2 組患者治療后房顫發(fā)生率及功能狀態(tài)比較（±s）

注：與同組治療前相比，△＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲＜0.05

組別 時(shí)間 房顫發(fā)生率（%） 房顫高負(fù)荷（%） 急性心衰發(fā)生率（%） 6MWT（m）試驗(yàn)組（ =57）對(duì)照組( =19)治療前治療后治療前治療后49.3±6.3 26.6±4.1△▲47.8±5.6 32.4±3.6 26（45.6）15（26.3）△▲12（63.2）10（52.6 19（33.3）10（52.6）△▲6（31.6）6（31.6 388.0±45.2 452.7±32.8△▲406.2±51.4 432.5±30.9

首先，心功能方面，本試驗(yàn)采取多普勒超聲作為患者心功能的評(píng)估手段，這是目前心功能檢查的首選測(cè)量工具，其中最常用的指標(biāo)包括LVESD、LVEDD及LVEF[17]，結(jié)果顯示試驗(yàn)組治療后各指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，提示體外反搏與曲美他嗪聯(lián)合治療方案在基礎(chǔ)治療上進(jìn)一步改善了患者心功能，此前的研究[12]報(bào)道，曲美他嗪可增加心肌收縮力并抑制心肌纖維化，從而改善心力衰竭患者心功能，這與本研究的結(jié)果相符；接下來，本試驗(yàn)檢測(cè)了患者治療后NT-proBNP 及hsCRP 的水平，先前的研究報(bào)道這2 項(xiàng)指標(biāo)與患者心衰程度及預(yù)后均有較強(qiáng)的相關(guān)性，是較理想的診斷及預(yù)測(cè)預(yù)后的心衰標(biāo)志物，而曲美他嗪可通過選擇性抑制KAT 酶促進(jìn)ATP 供能，并通過MAPKY-AKT 途徑防止心肌細(xì)胞凋亡，從而控制心衰標(biāo)志物水平[13-14]，本試驗(yàn)研究的結(jié)果表明，治療6個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組NT-proBNP及hsCRP 水平均顯著低于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療方案能有效降低患者心衰標(biāo)志物水平，改善患者預(yù)后；最后，本試驗(yàn)比較了2 組患者的房顫發(fā)生率、房顫負(fù)荷及6MWT。研究[15-16]報(bào)道，曲美他嗪聯(lián)合其他藥物對(duì)缺血性心臟病患者功能狀態(tài)的改善作用，本研究發(fā)現(xiàn)非藥物治療聯(lián)合曲美他嗪相比常規(guī)治療更能有效地控制患者房顫，并提高患者的活動(dòng)能力，具有較好的臨床應(yīng)用前景。王楠等[17]研究報(bào)道，曲美他嗪聯(lián)合體外反搏對(duì)心衰患者的心功能具有改善作用，其研究對(duì)象是平均年齡＜50 歲的中年人，且未探討該方案對(duì)患者的房顫這種常見并發(fā)癥的療效，本研究調(diào)整療法的適用人群，擴(kuò)大至老年患者，且進(jìn)一步驗(yàn)證了其對(duì)房顫合并心力衰竭的療效。

本研究尚存不足之處。首先，本研究為單中心研究，且僅納入了符合標(biāo)準(zhǔn)的患者76 例，后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行多中心驗(yàn)證本研究的結(jié)果和結(jié)論；此外，曲美他嗪片聯(lián)合體外反搏治療老年房顫合并心力衰竭患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有待更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來評(píng)估。

綜上，曲美他嗪片聯(lián)合體外反搏可有效改善老年房顫合并心力衰竭患者的心功能，降低心衰標(biāo)志物水平，控制房顫發(fā)生率，對(duì)治療老年房顫合并心衰有較好的價(jià)值。