徐志強(qiáng)，張雁，連敏，顧慧慧，王駿

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院心血管內(nèi)科，上海200040

目前，中國慢性心力衰竭（chronic heart failure,CHF）的患病率為1.3%，心衰患者超過1 370 萬[1]，5年死亡率高達(dá)50%以上[2]。其中射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF）約占心衰人群的40%～71%，HFpEF 的發(fā)病率隨老齡化的加劇呈逐年增多趨勢[3]。在現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)背景下，藥物治療對HFpEF 患者生存率未有明顯改善[4-6]，因此探索HFpEF 的治療靶點(diǎn)是目前亟待研究的方向。近年來，參芪扶正注射液被廣泛用于治療老年CHF 且已取得良好效果[7]。本研究旨在觀察老年HFpEF 患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用參芪扶正注射液能否進(jìn)一步改善臨床療效，同時(shí)探索其相關(guān)血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制。

1 對象和方法

1.1 研究對象 2016年9月—2017年8月，連續(xù)納入于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院心內(nèi)科住院的HFpEF 患者132 例。參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[8]采用“1+1+1”診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有典型心衰的癥狀和體征；（2）左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction, LVEF）正常或輕度下降≥45%；（3）N 末端腦鈉肽前體（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide,NT-proBNP）升高＞125 ng/L，或有相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟病存在的證據(jù)，如左心室肥厚、左心房擴(kuò)大和/或舒張功能不全。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York heart association, NYHA）心功能分級II～I(xiàn)V 級；（3）知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心瓣膜病、心包疾病、限制型/浸潤性心肌病、原發(fā)肺動(dòng)脈高壓等；（2）心源性休克；（3）對本研究所用藥物過敏者；（4）近期合并使用活血化瘀中藥（包括中成藥）或有明顯出血傾向者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（倫2016-67）。

132例HFpEF患者年齡61～95 歲，平均（79.8±8.0）歲，其中男性60 例、女性72 例，對照組 受體阻滯劑和螺內(nèi)酯使用率少于觀察組（＜0.05），其余一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見表1。

1.2 研究方法 通過隨機(jī)化區(qū)組將研究對象隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療+參芪扶正注射液治療組（觀察組）和標(biāo)準(zhǔn)治療組（對照組），每組66 例。對照組治療方案參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[8]，積極治療HFpEF 病因、誘因或并發(fā)疾病，存在容量負(fù)荷過重時(shí)適度利尿。房顫患者抗凝的同時(shí)控制快速心室率；存在心臟重構(gòu)者使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor antagonist, ACEI/ARB）及 受體阻滯劑逆轉(zhuǎn)心室肥厚、左心房增大等。觀察組在對照組的治療方案上加用參芪扶正注射液（麗珠集團(tuán)利民制藥廠：Z19990065），250 mL 靜脈滴注，1 次/d，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 主要指標(biāo) 入院時(shí)和治療14 d 后，采集受試者肘靜脈血，檢測NT-proBNP 水平的變化。

1.3.2 次要指標(biāo)

1.3.2.1 經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖參數(shù) 入院時(shí)和出院后90 d，由超聲醫(yī)師專人檢測（飛利浦IE33）受試者的三尖瓣瓣環(huán)平面收縮位移（tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE）、LVEF、左心房內(nèi)徑（left atrial diameter,LAD）、二尖瓣口E 峰/整體心肌應(yīng)變率（mitral early diastolic inflow velocity-to-early diastolic mitral annulus velocity ratio, E/E’）。操作標(biāo)準(zhǔn)參照2016年《中國成年人超聲心動(dòng)圖檢查測量指南》[9]。

1.3.2.2 6 min 步行試驗(yàn)[10]入院時(shí)和治療14 d 后，檢測6min 步行距離（6minuteswalkingdistance, 6MWD），6MWD平均變化率=（治療后6MWD-治療前6MWD）/治療前6MWD。

1.3.2.3 明尼蘇達(dá)心功能不全問卷生活質(zhì)量評分[11]入院時(shí)和治療14 d 后，評估受試者的明尼蘇達(dá)心功能不全問卷生活質(zhì)量評分（Minnesota living with heart failure questionnaire,MLHFQ）。MLHFQ 包含21 項(xiàng)內(nèi)容，總分0～105分。MLHFQ平均變化率=（治療后MLHFQ-治療前MLHFQ）/治療前MLHFQ。

1.3.2.4 NYHA 心功能分級 由住院醫(yī)師于入院時(shí)和治療14 d 后進(jìn)行評估，并由至少1 名上級醫(yī)師復(fù)核。（1）顯效：患者主要癥狀消失，心功能達(dá)到I 級或心功能提高2 級；（2）有效：患者主要癥狀有改善，心功能提高1 級，但不足2 級；（3）無效：心功能分級無變化，病情惡化。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)。

1.3.3 安全性評價(jià) 采用藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法[12]，判斷不良反應(yīng)與參芪扶正注射液的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位間距表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)，＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組NYHA 心功能分級和NT-proBNP 比較 治療14 d 后，觀察組NYHA 心功能分級顯效20 例、有效38 例、無效8 例，總有效率87.88%；對照組顯效7例、有效39 例、無效20 例，總有效率69.70%，觀察組NYHA 心功能分級的改善優(yōu)于對照組（87.88%69.70%，=0.004）。

表2 2 組NT-proBNP 比較

表3 2 組6MWD 和MLHFQ 比較

治療14 d 后，2 組NT-proBNP 均較入院時(shí)下降，2 組治療前后的NT-proBNP 差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.002），且觀察組血漿NT-proBNP 下降＞30%的比例高于對照組（48.48%31.82%，＜0.001）。見表2。

2.2 2 組6MWD 和MLHFQ 比較 治療14 d 后，2 組6MWD 均提高，MLHFQ 評分均下降，觀察組6MWD提高的程度大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.006），MLHFQ 評分平均變化率觀察組更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.01）。見表3。

2.3 2 組經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖參數(shù)變化 出院后90 d，觀察組TAPSE較入院時(shí)提高（=0.02），E/E’增加（=0.04），2 組治療前后左室收縮功能LVEF 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

2.4 安全性評價(jià) 2 組患者住院期間均無死亡等嚴(yán)重不良事件發(fā)生。觀察組2 例出現(xiàn)顏面潮紅，考慮與參芪扶正注射液相關(guān)；1 例急性腎功能損傷，考慮與利尿劑劑量相關(guān)；1 例頭痛。顏面潮紅患者治療結(jié)束后好轉(zhuǎn)，患者可以耐受，未停用參芪扶正注射液；急性腎功能損傷患者既往有慢性腎功能不全，未停用參芪扶正注射液，調(diào)整利尿劑劑量及加強(qiáng)容量管理后血肌酐恢復(fù)至基線水平。對照組2 例頭痛，考慮與硝酸酯類相關(guān)，停藥后第2 天消失；1 例低血壓，考慮與容量不足和利尿劑相關(guān)，適當(dāng)補(bǔ)液及調(diào)整利尿劑劑量后第2 天恢復(fù)正常。

3 討論

2014年我國第一次就CHF的中醫(yī)診療形成了《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識(shí)》[13]，規(guī)范了心衰的中醫(yī)藥治療。共識(shí)認(rèn)為心衰的基本中醫(yī)證候?yàn)楸咎摌?biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，本虛以氣虛為主，標(biāo)實(shí)以血瘀為主。參芪扶正注射液具有補(bǔ)中益氣、利尿消腫、活血化瘀的功效，可以改善心衰患者的生活質(zhì)量，減少住院次數(shù)[7]。本研究表明短期應(yīng)用參芪扶正注射液后，可以延長HFpEF 患者的6MWD，改善其NYHA 心功能分級及MLHFQ 評分。

研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF 患者合并右室功能不全占33%～50%[14]，作為肺循環(huán)和體循環(huán)的血流通道，右心室能通過室間隔和心包對左心室的收縮和舒張功能產(chǎn)生直接影響，可以說右心室功能在HFpEF 的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色[15]。本次研究發(fā)現(xiàn)，出院后90 d 觀察組TAPSE 有所提高（=0.02），右室收縮功能改善。HFpEF 是一種血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，當(dāng)心臟不能滿足機(jī)體的循環(huán)需求時(shí)，會(huì)提高左心室的充盈壓[16]。而左心房高壓會(huì)引起肺靜脈淤血和血漿容量增加，進(jìn)而發(fā)生充血。因此，針對左心房高壓、肺動(dòng)脈高壓和血漿容量增加等血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制進(jìn)行干預(yù)是HFpEF 治療的重要初始靶點(diǎn)。本次研究證實(shí)，短期應(yīng)用參芪扶正注射液可以提高HFpEF 患者的右心室收縮功能，進(jìn)而降低肺動(dòng)脈壓力和左心房壓力，改善機(jī)體的充血狀態(tài)。

目前，國內(nèi)外一致認(rèn)為血漿NT-proBNP 水平可以評估心衰的程度和預(yù)后，應(yīng)用NT-proBNP 指導(dǎo)心衰治療能夠降低病死率[17]，并有助于評估患者出院后心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。本研究中，觀察組患者治療前后的血漿NT-proBNP 差值大于對照組（=0.002），與HFpEF 患者臨床癥狀和生活質(zhì)量改善一致。

綜上所述，改善右室收縮功能是HFpEF 患者治療的新靶點(diǎn)。HFpEF 患者合并右室功能不全較為常見，參芪扶正注射液短期治療能改善HFpEF 患者的右室收縮功能，提高老年HFpEF 患者的臨床療效，安全性較高。未來以全因死亡為主要終點(diǎn)指標(biāo)的相關(guān)研究亟需開展。