閆兆芬 王靜 欒國明 周健 光宇光 翟峰 王夢陽

Rasmussen 腦炎（RE）是臨床較為罕見的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為一側(cè)大腦半球進行性萎縮、藥物難治性癲、運動功能和認知功能漸進性下降等［1］，好發(fā)于兒童，癲發(fā)作中位年齡為6 歲，約有10%的青少年或成人患者病程中可出現(xiàn)癲發(fā)作［2］。既往研究 表明，12 歲以上的Rasmussen 腦炎患者大多病情進展緩慢，預(yù)后較兒童期發(fā)病者更好［3］。對其診斷主要依賴臨床癥狀與體征，同時借助腦電圖和MRI 檢查；然而大多數(shù)患者在疾病早期MRI 檢查并無明顯異常，而且亦非所有Rasmussen腦炎的診斷均需組織病理學(xué)活檢證實，因此臨床表現(xiàn)與腦電圖特征對早期診斷至關(guān)重要。本研究對首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院癲癇中心近年收治的Rasmussen 腦炎患兒的臨床表現(xiàn)與腦電圖特征進行比較，以為選擇治療時機、減少神經(jīng)功能損害、提高患兒生活質(zhì)量和早期診斷提供參考。

對象與方法

一、觀察對象

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）均符合2005 年Bien 等［1］提出的Rasmussen 腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，且發(fā)病年齡≤18 歲。（2）根據(jù)Oguni 等［4］提出的Rasmussen 腦炎臨床病程分期（前驅(qū)期、急性期、穩(wěn)定期），主要選擇頻繁出現(xiàn)癲發(fā)作和進行性神經(jīng)功能缺損（例如偏癱、偏盲、認知功能）由前驅(qū)期進入急性期和穩(wěn)定期的病例。（3）病程>4 個月。（4）患兒或監(jiān)護人對住院期間所接受的治療與檢查項目知情并簽署知情同意書。

3.一般資料 根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇2005 年1 月至2018 年1 月在首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院癲癇中心住院治療且診斷明確的Rasmussen 腦炎患兒共36 例，男性13 例，女性23 例；發(fā)病年齡1.76 ～18.20 歲、平均（6.47 ± 3.58）歲，就診年齡為2.50 ～27.20 歲、平均為（9.56±5.35）歲；病程0.33 ～7.00 年，中位病程2.00（1.00，4.38）年。既往僅3 例患兒于發(fā)病前1 個月有感冒發(fā)熱史、1 例發(fā)病前3 個月有疫苗接種史；其余患兒發(fā)病前生長發(fā)育正常，無家族史。大多數(shù)患兒均以癲發(fā)作為首發(fā)癥狀（33 例），偶有以肢體肌力減弱發(fā)?。? 例）；急性期病程為0.08 ～7.00 年，中位病程2.00（1.00，4.38）年；發(fā)病至手術(shù)時間0.33 ～7.00 年，中位時間2（1，4）年。根據(jù)癲發(fā)作中位年齡（6 歲），將患兒分為≤6 歲組（18 例）和>6 歲組（18 例），對兩組患兒性別、首次發(fā)作形式、急性期病程、發(fā)病至手術(shù)時間進行比較，除急性期病程（P=0.014）外，其余各項差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表1）。

表1 ≤6 歲組與>6 歲組患兒一般資料的比較Table 1.Comparison of baseline between ≤ 6 year group and >6 year group

二、觀察方法

1.長程腦電圖監(jiān)測 監(jiān)測儀器為Nicolet-64 導(dǎo)視頻腦電監(jiān)測系統(tǒng)（美國Natus 公司），頻率1024 或512 Hz，按照國際10-20 系統(tǒng)或10-10 系統(tǒng)，分別放置32-64 導(dǎo)記錄電極和銀質(zhì)盤狀電極，火棉膠固定。監(jiān)測參數(shù)為高頻濾波70 Hz、低頻濾波0.50 Hz、靈敏度為100 μν/cm、走紙速度30 mm/s、電阻阻抗<5 Ω，每例患兒至少接受一次16 h 視頻腦電圖檢測。根據(jù)病程進展，每3 個月對兩組患兒進行一次腦電圖間歇期背景活動和樣放電部位對比觀察，放電位置同時累及≥3 個腦區(qū)的患兒，視為多腦區(qū)性樣放電。腦電圖觀察結(jié)果由兩位神經(jīng)電生理科醫(yī)師進行分析，如果存有異議以高年資醫(yī)師分析意見為準(zhǔn)。

3.外科手術(shù) 本組36 例患兒中34 例行手術(shù)治療，其余2 例患兒（≤6 歲組和>6 歲組各1 例）因家長拒絕手術(shù)，僅行免疫調(diào)節(jié)和抗癲治療。（1）解剖性半球切除術(shù)：≤6 歲組患兒4 例接受解剖性半球切除術(shù)；>6 歲組患兒4 例因半球離斷術(shù)后2 年再次出現(xiàn)發(fā)作二次行解剖性半球切除術(shù)。（2）功能性半球離斷術(shù)：共27 例行功能性半球離斷術(shù)，≤6 歲組13 例、>6 歲組14 例。（3）多腦葉切除術(shù)：本組僅3 例患兒行多腦葉切除術(shù)，均為>6 歲組患兒。（4）預(yù)后評價：依據(jù)Engel 分級標(biāo)準(zhǔn)［5］對兩組患兒手術(shù)療效進行評價，術(shù)后完全無發(fā)作為Ⅰ級；幾乎無發(fā)作或每年發(fā)作次數(shù)<2 次，為Ⅱ級；發(fā)作明顯減少，與手術(shù)前相比發(fā)作至少減少75%，為Ⅲ級；發(fā)作性癥狀無改善，為Ⅳ級。

4.統(tǒng)計分析方法 采用SPSS 16.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析。呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用兩獨立樣本的t檢驗；呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，行χ2檢驗或Fisher 確切概率法。以P≤0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床特征

據(jù)Rasmussen 腦炎臨床病程分期，前驅(qū)期主要表現(xiàn)為部分性運動發(fā)作，尤以陣攣發(fā)作常見（≤6 歲組11/18 例、>6 歲組10/18 例），少數(shù)患兒以輕微神經(jīng)功能缺損癥狀發(fā)?。ā? 歲組2/18 例、>6 歲組1/18 例）；>6 歲組有部分患兒病程中伴軀體感覺先兆（3 例），但≤6 歲組則無主訴軀體感覺先兆病例。急性期以部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)為主征（≤6 歲組13/18 例、>6 歲組14/18 例），其次表現(xiàn)為部分性運動發(fā)作，主要包括陣攣發(fā)作（≤6 歲組6/18 例、>6 歲組4/18 例）；穩(wěn)定期則以部分性運動發(fā)作更常見（≤6 歲組2/18 例、>6 歲組4/18 例）。

對兩組患兒進入急性期平均病程進行比較，≤6 歲組患兒中位病程為5（2，11）個月、> 6 歲組為12.00（5.50，24.00）個月，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.014，表1），表明≤6 歲組比>6 歲組患兒進入急性期速度更迅速、時間更短。兩組患兒發(fā)病至手術(shù)時間，≤6 歲組24.00（12.00，28.50）個月、>6 歲組31（12，51）個月，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.466，表1）。

兩組患兒發(fā)病后不同時間段進展至急性期的比例為：3 個月11 例（≤6 歲組8 例、>6 歲組3 例）、6 個月21 例（≤6 歲組15 例、>6 歲組6 例）、9 個月21 例（≤6 歲組15 例、>6 歲組6 例）、12 個月24 例（≤6 歲組15 例、>6 歲組9 例）以及24 個月29 例（≤6 歲組17 例、>6 歲組12 例）。發(fā)病9 個月時，兩組患兒由前驅(qū)期進展至急性期的比例，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）；發(fā)病逾9 個月時，兩組由前驅(qū)期進展至急性期的比例則差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.075，表2）。提示發(fā)病后9 個月，≤6 歲組患兒病情進展更迅速。

表2 ≤6 歲組與>6 歲組患兒病情進展程度的比較［例（%）］*Table 2.Comparison of disease progression degree between patients ≤6 years old and >6 years old[case (%)]*

二、腦電圖特征

1.發(fā)作間期 兩組患兒共計施行49 例次視頻腦電圖檢查（≤6 歲組28 例次、>6 歲組21 例次），每例至少進行1 次16 h 腦電監(jiān)測，最多者達6 次；隨著病情進展，約有97.22%（35/36 例）的患兒常規(guī)腦電圖可見一側(cè)半球背景活動減弱。其中，≤6 歲組有15 例患兒發(fā)病9 個月內(nèi)由前驅(qū)期進入急性期，出現(xiàn)頻繁發(fā)作和漸進性認知功能減退，5 例發(fā)病12 個月內(nèi)接受外科手術(shù)治療。對兩組患兒發(fā)病9 個月時的發(fā)作間期腦電圖進行比較，≤6 歲組10/18 例表現(xiàn)為一側(cè)半球多腦區(qū)性樣放電，>6 歲組2/18 例呈半球內(nèi)多腦區(qū)性樣放電，提示兩組多腦區(qū)性樣放電患兒均已由前驅(qū)期進入急性期，且組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.036；圖1，表3）。

2.發(fā)作期 兩組患兒均記錄到發(fā)作期腦電活動，同時表現(xiàn)有兩種或兩種以上發(fā)作形式者20 例，其中≤6 歲組10 例、>6 歲組10 例，且均監(jiān)測到部分性持續(xù)性癲發(fā)作?！? 歲組僅有2 例在部分性持續(xù)性癲發(fā)作時腦電圖無變化，余8 例均可見患側(cè)額中央?yún)^(qū)、頂區(qū)、顳區(qū)棘慢復(fù)合波放電；其中，6 例監(jiān)測到強直發(fā)作，均呈現(xiàn)患側(cè)額中央頂區(qū)棘慢復(fù)合波放電。>6 歲組8 例患兒監(jiān)測到肌陣攣發(fā)作，其余2 例中1 例腦電圖無變化、1 例可見額中央?yún)^(qū)棘慢復(fù)合波放電。

圖1 8 歲患兒，臨床診斷為Rasmussen 腦炎。背景及間歇期腦電圖可見左側(cè)半球慢波及多腦區(qū)性樣放電 1a 可見左側(cè)半球4 ～6 Hz 慢波活動 1b 清醒期間歇期可見左側(cè)額區(qū)導(dǎo)聯(lián)棘慢復(fù)合波放電 1c 清醒期可見左側(cè)中央頂中后顳區(qū)導(dǎo)聯(lián)多棘慢復(fù)合波放電 1d 清醒期可見左側(cè)枕區(qū)、后顳區(qū)導(dǎo)聯(lián)棘慢復(fù)合波放電Figure 1 A 8 years old patient, the clinical diagnosis was Rasmussen encephalitis. EEG background and interictal discharge as shown. The EEG showed widespread δ activity and multi-region discharge over the left hemisphere. The 4-6 Hz slow activity was shown in left hemisphere (Panel 1a). Interictal: the spike-slow discharge of left frontal region was observed in awake period (Panel 1b). Interical: the spike-slow discharge of left center-parietal, middle-posterior temporal region was observed in awake period (Panel 1c). Interical: the spike-slow discharge of left occipital, posterior temporal region was observed in awake period (Panel 1d).

表3 ≤6 歲組與>6 歲組患兒發(fā)病9 個月時間歇期腦電圖結(jié)果的比較［例次（%）］*Table 3. Comparison of interictal EEG result between patients ≤6 years old and >6 years old at 9 months after onset [case (%)]*

三、治療與預(yù)后

2.外科治療 36 例患兒中共34 例接受外科手術(shù)治療（≤6 歲組17 例、>6 歲組17 例），術(shù)式分別為功能性半球離斷術(shù)（≤6 歲組13 例、>6 歲組14 例）、解剖性半球切除術(shù)（≤6 歲組4 例）和多腦葉切除術(shù)（>6 歲組3 例）。術(shù)后隨訪時間為1.60 ～15.60 年，平均8.34 年?！? 歲組行功能性半球離斷術(shù)的13 例患兒中11 例預(yù)后達EngelⅠ級，2 例于術(shù)后1 年再次出現(xiàn)部分性持續(xù)性癲發(fā)作，預(yù)后為EngelⅢ級。>6 歲組有14 例患兒行功能性半球離斷術(shù)，其中10 例術(shù)后無發(fā)作，預(yù)后達EngelⅠ級；4 例于術(shù)后2 年因部分性持續(xù)性癲發(fā)作再次行解剖性半球切除術(shù)，術(shù)后均無發(fā)作，預(yù)后達EngelⅠ級；3例行多腦葉切除術(shù)的患兒，術(shù)后頻繁出現(xiàn)部分性持續(xù)性癲發(fā)作，預(yù)后為EngelⅣ級。

討 論

Rasmussen 腦炎是一種兒童期發(fā)病且病因不確切的少見疾病，患兒多于14 個月至14 歲發(fā)?。?］，本組患兒發(fā)病年齡最小1.76 歲、最大18.20 歲，平均10.71 歲。Rasmussen 腦炎早期發(fā)作形式以部分性發(fā)作常見，包括簡單性發(fā)作和復(fù)雜性發(fā)作，僅有6%的患兒以神經(jīng)功能缺損發(fā)?。?］。本研究兩組患兒中共有3 例以一側(cè)肢體無力發(fā)病，其余均以部分性或全面性發(fā)作發(fā)病，由于一側(cè)肢體發(fā)作性無力易被忽視，因此在疾病早期易因漏診或誤診而延誤治療。

Rasmussen 腦炎診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、腦電圖和影像學(xué)檢查。但是，由于早期Rasmussen 腦炎患者的MRI 表現(xiàn)正?；騼H表現(xiàn)為單側(cè)局灶性皮質(zhì)或皮質(zhì)下水腫，故不易與局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（FCD）等疾病相鑒別，至疾病后期受累半球才出現(xiàn)腦萎縮改變［7］。鑒于Rasmussen 腦炎早期臨床和影像學(xué)表現(xiàn)不典型，故而腦電圖異常則成為臨床診斷的重要依據(jù)［8］。

一般而言，在發(fā)病3 個月內(nèi)，約有30%的Rasmussen 腦炎患者出現(xiàn)一側(cè)半球背景活動減弱，隨著病情進展一側(cè)半球慢波明顯加重，其中87%表現(xiàn)為多形性δ活動，14%呈雙側(cè)半球慢波活動［9-10］。在本研究中，前驅(qū)期6 例患兒（≤6 歲組2 例、>6 歲組4 例）均出現(xiàn)一側(cè)半球間歇性慢波；急性期97.22%（35/36）患兒出現(xiàn)一側(cè)半球持續(xù)性慢波活動，6 例中3 例出現(xiàn)雙側(cè)半球慢波。研究顯示，常規(guī)腦電圖間歇期可見患側(cè)半球游走性、局灶性、重復(fù)性樣放電［1］，本研究≤6 歲組10 例、>6 歲組2 例患兒進入急性期后出現(xiàn)一側(cè)半球多腦區(qū)性樣放電。多腦區(qū)性樣放電提示腦內(nèi)彌漫性興奮性增高，而患側(cè)半球腦區(qū)不同步則提示樣放電起源部位在解剖上的不同源性［11］，反映由免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可損傷不同解剖區(qū)域，致使疾病進展，這種電生理學(xué)異常改變與Rasmussen 腦炎術(shù)后組織病理提示的大腦半球多灶性和進展性相一致，即同一例患者的組織病理中可見多個分期共存［12］。根據(jù)對本研究兩組患兒的觀察，筆者認為出現(xiàn)多腦區(qū)性樣放電時進入急性期，可作為Rasmussen 腦炎進入急性期時腦電圖的特征性變化。

約有半數(shù)以上的急性期患者表現(xiàn)為簡單運動發(fā)作或部分性持續(xù)性癲發(fā)作［1］，本研究兩組患兒各有10 例經(jīng)腦電圖記錄到部分性持續(xù)性癲發(fā)作，此為Rasmussen 腦炎最具特征性的腦電表現(xiàn)，極具診斷價值。其中，2 例患兒部分性持續(xù)性癲發(fā)作時腦電圖無改變，可能是由于導(dǎo)致部分性持續(xù)性癲發(fā)作的皮質(zhì)病變范圍較小，以致于頭皮電極無法記錄到其腦電活動，或因偶極子現(xiàn)象不利于記錄到放電［13］。此外，兩組患兒均可見陣攣發(fā)作，≤6 歲組以強直發(fā)作為主，>6 歲組則以肌陣攣發(fā)作更為常見，這也因Rasmussen 腦炎的病變部位主要與外側(cè)裂周圍皮質(zhì)或皮質(zhì)下區(qū)域相關(guān)［7］。

根據(jù)對本組病例的觀察分析，筆者認為，根據(jù)腦電圖間歇期和臨床表現(xiàn)特征有助于提高對Rasmussen 腦炎的早期診斷和治療。目前臨床針對Rasmussen 腦炎的治療方式主要包括藥物治療和外科手術(shù)，旨在降低癲發(fā)作嚴重程度和發(fā)作頻率，從而改善患者的運動功能，尤其是兒童期治療不僅可以減少癲發(fā)作，同時有利于改善患兒長期認知水平［2］。然而，作為藥物難治性癲的Rasmussen 腦炎患者，抗癲藥物僅能緩解癥狀，而無法根除病因，雖然激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換療法或免疫抑制劑等免疫調(diào)節(jié)治療已使61%患者的癲發(fā)作和神經(jīng)系統(tǒng)損害獲益［14］，但仍未達到長期控制癲發(fā)作的療效，本研究中兩組患兒免疫治療效果均較差。因此，外科手術(shù)仍然是當(dāng)今治療Rasmussen 腦炎癲發(fā)作的唯一有效方法，但有關(guān)手術(shù)時機尚存較大爭議。關(guān)于功能性半球離斷術(shù)和解剖性半球切除術(shù)控制癲發(fā)作的療效已經(jīng)取得共識，本研究4 例（≤6 歲組）行解剖性半球切除術(shù)的患兒術(shù)后發(fā)作均得到有效控制，功能性半球離斷術(shù)后77.78%（21/27）無發(fā)作（≤6 歲組11 例、>6 歲組10 例），約22.22%（6/27）術(shù)后仍有發(fā)作，分析原因可能與患側(cè)半球離斷不完全有關(guān)，經(jīng)再次手術(shù)，無論解剖性半球切除術(shù)或半球離斷術(shù)發(fā)作性癥狀均能達到預(yù)期療效。本研究兩組以多腦葉切除術(shù)患兒（>6 歲組3 例）療效最差，預(yù)后不良。進一步證實Rasmussen 腦炎為半球性病變，若要達到術(shù)后無發(fā)作的療效，必須完全阻斷患側(cè)半球致灶。研究顯示［15］，智商低于70 的患者，術(shù)后認知功能可明顯改善，而智商在70 以上的患者術(shù)后反而呈現(xiàn)認知功能下降的結(jié)果，但需擴大樣本量驗證這一結(jié)論。

本研究的局限性在于樣本量較小，且為單中心研究，所納入病例大多數(shù)至我院就診時病程已超過6 個月，選擇發(fā)病9 個月時進入急性期患兒的腦電圖進行比較，具有主觀性，所得結(jié)果存在一定偏倚，需進一步擴大樣本量。