王雯竹 何艷艷,2 徐浩翔

1中國醫(yī)學科學院&北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病醫(yī)院(研究所)，南京，210042；2江蘇省皮膚性病學分子生物學重點實驗室，南京，210042

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是受體酪氨酸激酶ErbB家族的成員之一，存在于幾乎所有上皮細胞和多種間充質細胞的細胞膜上，該家族有四個成員，包括EGFR(ErbB1)，ErbB2(Her2)，ErbB3(Her3)和ErbB4(Her4)，這些受體至少能被7個配體激活，分別為表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子-α(TGF-α)、肝素結合型EGF樣生長因子、雙調蛋白、β-細胞調節(jié)素、上皮調節(jié)蛋白和上皮有絲分裂原。ErbB家族的四個成員具有相似結構，在增殖、分化和發(fā)育中具有獨特的作用，參與維持細胞穩(wěn)態(tài)，調控免疫，并與生長發(fā)育、炎癥反應、腫瘤發(fā)生密切相關[1]。

EGFR是由53個氨基酸組成的分子量為170kDa的單條肽鏈，由細胞外配體結合結構域(胞外域)、單個跨膜區(qū)域和具有酪氨酸激酶活性的細胞內結構域組成[2]。當配體與EGFR的胞外域結合后，通過自身磷酸化與另一種EGFR形成同源二聚體，或與其他ErbB家族成員形成異源二聚體，進一步激活了EGFR的內在激酶結構域，導致細胞質中某些酪氨酸殘基磷酸化，這些酪氨酸殘基與特定信號結合后，激活下游通路[3]。EGFR信號傳導的下游途徑極為復雜，其中絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)途徑，也稱為Ras/Raf/MEK/ERK途徑，是最關鍵的EGFR介導的信號轉導途徑之一，它在細胞的增殖、分化、遷移、凋亡和腫瘤發(fā)生中起關鍵作用[4]；其他EGFR信號下游通路包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)、信號轉導與轉錄激活因子(STAT)、磷脂酶C/蛋白激酶、核因子-κB(NF-κB)等[5]，也與細胞的增殖和存活有關。研究表明，EGFR參與維持皮膚穩(wěn)態(tài)，與多種皮膚病的發(fā)病有關。

1 EGFR與炎癥性皮膚病

1.1 EGFR與銀屑病 銀屑病是一種與遺傳、環(huán)境因素相關，由自身免疫性的T細胞介導的慢性炎癥性疾病，主要病理特征為角質形成細胞(KC)異常的增殖、分化、血管增生和炎性細胞浸潤，發(fā)病過程涉及多種細胞因子信號通路和免疫介質[6]。研究表明，EGFR通路在銀屑病的發(fā)病機理中發(fā)揮作用。EGFR在正常皮膚的基底層和未成熟的KC中高表達，隨著KC分化程度增加而表達降低；在銀屑病中，EGFR在表皮角質層表達水平較高，高水平的EGFR持續(xù)激活下游信號分子和(或)通路，導致KC過度增殖、異常分化[7]。同時，EGFR的配體之一TGF-α，也在銀屑病中過度表達[8]，TGF-α與EGFR結合后可增強KC對促炎細胞因子TNF-α和干擾素-γ的反應，并增強粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子的表達，促進樹突細胞及炎性細胞的募集，在銀屑病皮損的發(fā)展中起作用[6]。

其他研究表明，EGFR信號通路可能通過上調KC產生的細胞因子，如Toll樣受體5和9、抗菌肽、巨噬細胞集落刺激因子、IL-8，和下調趨化因子的分泌，如CCL2、5、27和CXCL10，促進皮膚炎癥反應[9]。研究發(fā)現，與對照組相比，銀屑病患者血清中的EGF濃度較高，而可溶性生長因子受體濃度較低，這兩種因子濃度的改變均與患者PASI評分相關[10]。EGFR的激活還顯著上調誘騙受體3的產生，參與關鍵的炎癥反應和血管生成，從而促進銀屑病的發(fā)展[11]。銀屑病中的關鍵細胞因子TNF-α可以激活NF-κB并誘導EGFR反式激活，活化下游的ERK，導致胸腺基質淋巴細胞生成素上調，參與銀屑病炎癥[12]。

近年來，發(fā)現EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療后，鱗狀細胞癌患者的銀屑病加重，機制尚不清楚，可能是某一閾值的EGFR阻斷誘導皮膚免疫系統(tǒng)的改變或激活患者銀屑病KC增殖的替代信號通路所致[13]。此外，EGFR還介導銀屑病同形反應的發(fā)生。刮擦損傷會上調KC中CCL20的產生，從而募集能產生IL-17的CCR6+T細胞，導致同形反應的發(fā)生[14]。刮擦損傷誘導的CCL20上調主要是由KC中的ERK途徑介導的，僅有小部分由EGFR/c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)介導產生，同時，IL-17A還可以誘導EGFR磷酸化，并進一步增強損傷表皮中的趨化因子CCL20上調，促進同形反應的發(fā)生[15]。

1.2 EGFR與特應性皮炎 特應性皮炎(Atopic dermatitis，AD)是一種常見的慢性炎癥性疾病，其發(fā)病與遺傳、環(huán)境、皮膚屏障功能障礙、免疫功能異常關系密切。AD的特征之一是IgE升高，與Th1/Th2/Th17細胞、細胞因子表達介導的免疫失調和炎癥反應有關。

趨化因子CCL26/人嗜酸粒細胞活化趨化因子3是AD患者皮膚中大量上調的炎癥因子之一[16]，主要趨化募集嗜酸粒細胞，介導AD的變應性炎癥反應，并與疾病的活動性相關。EGFR激活可以降低IL-4誘導的CCL26表達，也使KC的IL-6、IL-1β表達下降，抑制了皮膚免疫系統(tǒng)中Th17細胞分化，減少變應原誘導的IL-17A和CXCL2表達以及炎性細胞的浸潤，減輕了AD的嚴重程度[17]。

表皮屏障功能的紊亂是AD發(fā)展的共同特征。有研究證明，去整合素-金屬蛋白酶17(主要的EGFR配體脫羧酶)驅動EGFR信號傳導，通過下游磷脂酶C-γ/蛋白激酶C途徑誘導轉谷氨酰胺酶1(transglutaminase 1，TG1)表達，增加KC中的TG1活性[18]，促進KC終末分化和角質層形成，維持皮膚屏障功能的完整性，減少AD患者經表皮失水，并且具有物理防御和抵抗微生物侵襲的作用，有助于降低AD的發(fā)生[19]，這些結果提示，EGFR是維持皮膚穩(wěn)態(tài)，調節(jié)表皮發(fā)育的重要因子[20]，EGFR相關信號傳導通路在AD發(fā)病中具有保護作用。同時，這些發(fā)現可能有助于確定與表皮屏障功能缺陷相關的炎癥性皮膚病的新治療靶點。

2 EGFR與皮膚腫瘤

2.1 EGFR與皮膚鱗狀細胞癌 皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)是僅次于基底細胞瘤、第二常見的皮膚惡性腫瘤，其癌前病變AK與cSCC的發(fā)生均與EGFR表達異常有關，這些異常包括過度表達、突變、信號傳導途徑的組成性激活、運輸失調和腫瘤微環(huán)境中EGFR配體水平的升高[21]。超過90%的cSCC表達高水平的EGFR[22]。慢性紫外線照射是促進cSCC最主要的危險因素，而紫外線照射誘導了皮膚角質形成細胞中EGFR的上調，可能有助于cSCC的發(fā)生。研究證實，信號轉導通路EGFR/ERK/Elk-1的激活可能參與了cSCC的侵襲與進展[23]。EGFR激活下游MAPK途徑調節(jié)轉錄因子的表達，如Elk-1和c-fos，活化相關蛋白的活性，調節(jié)細胞周期，促進細胞增殖和擴散；在MAPK家族中，JNK是導致cSCC發(fā)生的重要因素，在細胞分化、增殖、凋亡以及細胞應激反應中起著關鍵作用[24]。

編碼p53蛋白的抑癌基因TP53的突變?yōu)樽贤饩€誘導的SCC形成的關鍵特征，活化的MAPK可將p53磷酸化而異常調節(jié)DNA修復和凋亡，促進腫瘤的發(fā)生[21]。EGFR的過度表達還與腫瘤的增殖和淋巴結轉移有關，在一項logistic回歸模型中，EGFR過表達和細胞分化程度差是cSCC淋巴結轉移和進展的最強獨立變量，與腫瘤預后密切相關[25]。

此外，腫瘤細胞常存在鈣黏蛋白表達失調，與腫瘤潛在的惡性和浸潤性的組織學特征相關。免疫組織化學和體外研究表明，T-鈣黏蛋白的缺失促進cSCC的早期侵襲，其機制可能是cSCC中T-鈣黏蛋白的丟失導致配體依賴的EGFR過度活化從而增加了腫瘤的侵襲行為[22]。

2.2 EGFR與黑素瘤 皮膚黑素瘤是皮膚腫瘤中死亡率最高的惡性腫瘤之一，具有侵襲性強、轉移率高的特點。目前認為，黑素瘤轉移是一個多基因參與、多因素作用、多階段發(fā)展的復雜過程[26]，其發(fā)生的具體機制尚未完全清楚。

EGFR通常在正常黑素細胞中不表達，而在黑素瘤發(fā)展的各個階段表達逐步增加，對腫瘤的進展和轉移發(fā)揮了重要作用[27]。EGFR通過其下游MAPK信號通路的持續(xù)活化以及PI3K/AKT信號通路的激活，促進了黑素瘤的增殖、分化、遷移、黏附和血管生成，加速了黑素瘤的轉移[28]，同時，EGFR通路還通過影響淋巴管生成，促進黑素瘤的淋巴結轉移[29]。腫瘤內缺氧刺激可以激活EGFR/ERK通路來促進黑素瘤細胞的侵襲、遷移和上皮-間質轉化[30]。

EGFR表達與黑素瘤的潰瘍之間也存在聯系。在高表達EGFR的黑素瘤中，潰瘍的發(fā)生率增加，黑素瘤的厚度較薄，其原因可能是EGFR激活的黑素瘤細胞其活動性增加，瘤細胞不斷向上皮移動，削弱了細胞之間的分子連接，擴展了腫瘤的范圍，增加了其穿透能力，導致黑素瘤具有更高的侵襲性[31]。

EGFR的激活還與黑素瘤治療的耐藥性有關。近50%的黑素瘤患者表現出BRAF致癌突變，其中79%為BRAF V600E突變，BRAF抑制劑是黑素瘤的治療藥物之一[32]。研究表明，對BRAF抑制劑耐藥的黑素瘤表現出更高的EGFR表達并持續(xù)激活，通過其下游MAPK途徑激活，導致DNA修復基因的表達，活化PI3K途徑發(fā)揮抗凋亡作用[33]，促進黑素瘤對BRAF抑制劑的抵抗，并且通過EGFR/Src/STAT3通路驅動進一步的侵襲和轉移[34]。還有研究發(fā)現[32]，EGFR激活的BRAF抑制劑耐藥的黑素瘤患者，其與質膜相關的基因發(fā)生顯著變化。

此外，EGFR酪氨酸激酶結構域中的大量突變與酪氨酸酶抑制劑治療的陽性反應有關[35]。在黑素瘤的自噬過程中，EGFR的激活是必要條件，EGFR通路與自噬相關基因Beclin-1的磷酸化緊密相關，并能促進Beclin-1進一步釋放，激活自噬過程的起始環(huán)節(jié)，可能導致黑素瘤細胞的重建、再生和修復，增加黑素瘤細胞的應激，促進腫瘤的發(fā)展及耐藥的發(fā)生[36]。

3 結語與展望

EGFR與配體的結合，啟動了MAPK等下游信號通路，參與部分炎癥性和腫瘤性皮膚病的發(fā)生發(fā)展(圖1)，進一步闡明EGFR信號通路參與調控皮膚病的機制，對于認識和有效治療相關疾病具有重要意義。目前，針對EGFR通路的靶向抑制劑在取得療效的同時也引發(fā)了不少不良反應，隨著對EGFR研究的深入和技術的發(fā)展，有助于研發(fā)有效性更高、副作用更小的藥物，為相關皮膚病治療提供新的選擇。

PLC-γ：磷脂酶C-γ；PKC：蛋白激酶C；ADAM17：去整合素-金屬蛋白酶17