卓致遠(yuǎn), 李 軻

(江蘇省徐州市中心醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 江蘇 徐州, 221009)

小細(xì)胞肺癌惡性程度高、預(yù)后差, 5年生存率僅18%左右[1]。臨床上大多數(shù)小細(xì)胞肺癌患者對(duì)一線治療敏感，但是治療獲益的患者多在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，尤其是廣泛期患者, 2年復(fù)發(fā)率接近100%[2]。小細(xì)胞肺癌患者復(fù)發(fā)后的平均生存時(shí)間僅為2～4個(gè)月[3]，此類患者多會(huì)接受二線化療，雖然有效率及緩解期均較一線治療差，但可延長患者總生存期(OS)和無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)，減少腫瘤負(fù)荷[4], 因此在體能狀態(tài)允許情況下，臨床醫(yī)生多建議復(fù)發(fā)者采用二線化療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦根據(jù)復(fù)發(fā)時(shí)間選擇化療方案，復(fù)發(fā)>6個(gè)月者采用原方案; 復(fù)發(fā)2～3個(gè)月即難治性復(fù)發(fā)者，一般健康狀態(tài)(PS)評(píng)分為0～2分者可選用拓?fù)涮婵悼诜蜢o脈滴注，或靜脈滴注紫杉醇、多西他賽、伊立替康、替莫唑胺、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、苯達(dá)莫司汀; 復(fù)發(fā)3～6個(gè)月即敏感復(fù)發(fā)者可應(yīng)用拓?fù)涮婵悼诜蜢o脈滴注(1級(jí)推薦)，口服依托泊苷，靜脈滴注紫杉醇、多西他賽、伊立替康、吉西他濱、長春瑞濱、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺/阿霉素/長春新堿(CAV)、苯達(dá)莫司汀等。對(duì)于后兩類患者，二線化療方案的選擇目前尚無定論，國內(nèi)臨床醫(yī)師多選擇伊立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱中的一種藥物與鉑類聯(lián)合應(yīng)用作為化療方案。本研究比較復(fù)發(fā)及難治性小細(xì)胞肺癌患者采用順鉑聯(lián)合伊立替康或紫杉醇作為二線治療方案的近遠(yuǎn)期療效及毒副反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年4月—2019年4月在江蘇省徐州市中心醫(yī)院確診的小細(xì)胞肺癌患者中，經(jīng)一線抗腫瘤治療失敗或臨床緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)的53例患者為研究對(duì)象，所有入組者均滿足以下標(biāo)準(zhǔn): ① 經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的小細(xì)胞肺癌者; ② 存在影像學(xué)可評(píng)價(jià)的病灶; ③PS評(píng)分≤2分者; ④ 一線抗腫瘤治療[依托泊苷聯(lián)合順鉑方案(EP)化療至少2周期，包括放療]失敗或臨床緩解，但放化療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 各種化療禁忌證及不適合化療者; ② 重要臟器功能損害者; ③ 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值低于1.5×109/L者; ④ 本人或受委托人拒絕參與本研究者; ⑤ 其他任何不滿足入組條件者。將患者隨機(jī)分為IP組29例和TP組24例, 2組患者基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。

表1 2組患者基本資料比較

1.2 治療方法

IP組應(yīng)用伊立替康聯(lián)合順鉑化療，具體用量為: 伊立替康60 mg/m2, 第1、8天聯(lián)合順鉑75 mg/m2進(jìn)行靜脈滴注, 21 d為1個(gè)治療周期，治療不超過6個(gè)周期。TP組應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合順鉑化療，具體用量: 紫杉醇175 mg/m2, 第1天，順鉑75 mg/m2靜脈滴注, 21 d為1個(gè)治療周期?；熐?，常規(guī)預(yù)防嘔吐，紫杉醇用藥前使用地塞米松、雷尼替丁、苯海拉明預(yù)防過敏，用藥過程中持續(xù)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，化療后出現(xiàn)的嘔吐、血常規(guī)異常及肝腎功能異常等不良反應(yīng)均按常規(guī)處理，如出現(xiàn)上述毒性反應(yīng)，本研究容許個(gè)體化的藥物中斷或劑量調(diào)整。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

患者入組前依據(jù)PS評(píng)分反映腫瘤患者化療前生存質(zhì)量，分為5級(jí): 0級(jí)為活動(dòng)能力完全正常，與發(fā)病前活動(dòng)能力無任何差異; 1級(jí)為能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重體力活動(dòng); 2級(jí)為能自由走動(dòng)及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時(shí)間可以起床活動(dòng); 3級(jí)為生活僅能部分自理，日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅; 4級(jí)為臥床不起，生活不能自理; 5級(jí)為死亡[5]。入組后每個(gè)周期進(jìn)行毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)，每2個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。近期療效評(píng)價(jià)參照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、病情進(jìn)展(PD), 以CR、PR相加定義為有效, CR、PR、SD相加定義為穩(wěn)定。遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)參數(shù)有: 1年生存率、2年生存率、OS(患者開始治療至死亡或末次隨訪的時(shí)間)、PFS(患者開始治療至出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間)[5]?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)參照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～4度?；颊呷虢M后每個(gè)月電話隨訪，生存時(shí)間以月為單位。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類資料采用χ2檢驗(yàn); 等級(jí)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn); 計(jì)量資料使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn); PFS和OS采用Kaplan-Meier法評(píng)價(jià)并繪制生存曲線; 采用Logrank檢驗(yàn)對(duì)預(yù)后影響因素進(jìn)行單因素分析。據(jù)單因素分析結(jié)果，取a引入=0.1，a剔除=0.15, 納入多因素Cox回歸模型，使用逐步回歸法對(duì)預(yù)后影響因素進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

截至2019年12月31日，53例患者全部完成本研究，隨訪時(shí)間均大于10個(gè)月，無患者中途退出研究, 4名患者失訪。2組患者均完成至少2個(gè)周期的全身化療。IP組平均完成3.2個(gè)周期, TP組平均完成3.4個(gè)周期，均滿足療效評(píng)估條件。

2.1 近期療效

IP組、TP組ORR分別為51.72%和50.00%(P=0.901), DCR分別為72.41%和70.83%(P=0.899), 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 遠(yuǎn)期療效

全部患者1年生存率為25.1%, 2年生存率為2.7%。IP組、TP組中位PFS分別為4.5個(gè)月和3.5個(gè)月, 2組PFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.414,P=0.234); 中位OS分別為10.0個(gè)月和9.0個(gè)月, IP組生存期有延長趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.532,P=0.112)，見圖1、2。

圖1 PFS生存函數(shù)圖

圖2 OS生存函數(shù)圖

2.3 影響PFS和OS的單因素和多因素分析

對(duì)可能影響PFS和OS的因素先進(jìn)行單因素分析，包括性別(男、女)、年齡(<60歲、≥60歲)、分期(局限期、廣泛期)、二線治療前分別是否出現(xiàn)肺、腦、骨的轉(zhuǎn)移(有、無)、接受二線治療前的PS評(píng)分等。為排除混雜因素影響，據(jù)單因素分析結(jié)果，取a引入=0.1, a剔除=0.15, 納入多因素Cox回歸模型，使用逐步回歸法對(duì)預(yù)后影響因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受二線治療前的PS評(píng)分(P=0.006)是IP/TP方案的PFS的獨(dú)立預(yù)后影響因素，見表2。接受二線治療前的PS評(píng)分(P=0.023)、骨轉(zhuǎn)移(P=0.027)是OS的獨(dú)立預(yù)后影響因素，其中PS評(píng)分每增加1分，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.705倍，無骨轉(zhuǎn)移是有骨轉(zhuǎn)移死亡風(fēng)險(xiǎn)的0.435倍，見表3。

2.4 毒副反應(yīng)

2組患者主要毒副反應(yīng)均為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)，患者對(duì)不良反應(yīng)均可耐受，經(jīng)對(duì)癥支持治療及適當(dāng)休息、藥物劑量調(diào)整后, 2組患者均未因不良反應(yīng)而終止治療。2組患者骨髓抑制及惡心、嘔吐發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療期間, 2組均有7例因3～4度骨髓抑制調(diào)整化療藥物劑量，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。IP組(17/29)遲發(fā)型腹瀉的發(fā)生率高于TP組(5/24), TP組肢端麻木、關(guān)節(jié)酸痛發(fā)生率均高于IP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表4。

3 討 論

小細(xì)胞肺癌是一種惡性程度極高的腫瘤，大多數(shù)小細(xì)胞肺癌患者在初始治療1年內(nèi)復(fù)發(fā)、惡化。研究[4]發(fā)現(xiàn)，接受一線化療的小細(xì)胞肺癌患者，若一線治療后未再進(jìn)行包括放化療在內(nèi)的積極抗腫瘤治療，僅給予最佳支持治療，中位生存期僅14周。臨床研究[6]已證實(shí)，二線化療在延長 OS 和癥狀控制方面起到的作用明顯優(yōu)于最佳支持治療，故多數(shù)復(fù)發(fā)患者會(huì)選擇繼續(xù)接受二線化療。國外諸多研究[7-10]已證實(shí)，拓?fù)涮婵?、伊立替康、紫杉醇、長春瑞濱、吉西他濱在內(nèi)的多種藥物對(duì)小細(xì)胞肺癌治療有效。復(fù)發(fā)患者接受二線化療后的中位OS僅為4個(gè)月左右。研究[11]顯示，聯(lián)合化療較單藥化療的有效率更高，但與人種異質(zhì)性等因素相關(guān)。由于二線化療僅屬于姑息性治療，所以更需要考慮生活質(zhì)量、毒副反應(yīng)及費(fèi)用等諸多因素，此外臨床中較常用的含鉑雙藥化療更需考慮到鉑類累積毒副反應(yīng)。對(duì)于6個(gè)月以上的復(fù)發(fā)者，原方案化療或換用拓?fù)涮婵稻?，單藥拓?fù)涮婵挡⑽达@示出優(yōu)越的療效。對(duì)于半年內(nèi)復(fù)發(fā)者，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。

表2 PFS的Cox回歸結(jié)果分析

表3 OS的Cox回歸分析結(jié)果

表4 2組毒副反應(yīng)比較[n(%)]

伊立替康屬于拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，為水溶性喜樹堿類化合物，是通過干擾DNA的合成及影響有絲分裂達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的，具有廣譜抗腫瘤的效果，抗腫瘤活性強(qiáng)，對(duì)一些耐多藥的腫瘤亦有效果，可能是伊立替康具有與鉑類、吉西他濱、紫杉類協(xié)同或相加的作用[12]。國外已有較多學(xué)者研究了小細(xì)胞肺癌應(yīng)用含伊立替康的化療方案，日本2個(gè)早期的小樣本臨床實(shí)驗(yàn)[13-14]表明，難治性復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌使用單藥伊立替康化療療效良好。但這2項(xiàng)研究例數(shù)較少，有研究局限性。一項(xiàng)土耳其臨床研究[15]將46例小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)進(jìn)展患者入組，接受伊立替康單藥治療后，其有效率為17.50%, 這一結(jié)果更具有信服力。國內(nèi)研究[16]表明，伊立替康作為小細(xì)胞肺癌的二線化療用藥，副反應(yīng)輕微，毒性反應(yīng)在患者可接受范圍，已在國內(nèi)臨床治療小細(xì)胞肺癌方案制訂中廣泛使用。紫杉醇是新型抗微管藥物，通過抑制細(xì)胞有絲分裂達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用，臨床廣泛應(yīng)用于肺癌、卵巢癌和乳腺癌的治療中，對(duì)大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤亦有治療作用。研究[17]表明，敏感復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者中約27.27%對(duì)含紫杉醇化療方案敏感，難治性復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者中則約20.00%對(duì)其敏感。近年來，國內(nèi)外已有多項(xiàng)以紫杉醇為主的方案治療復(fù)發(fā)性SCLC的研究報(bào)道，總有效率為30%～70%。RAMALINGAM SS等[18]使用紫杉醇75 mg/m2及伊立替康50 mg/m2進(jìn)行化療，共計(jì)17例發(fā)生3級(jí)以上毒副反應(yīng)(8例發(fā)生粒細(xì)胞減少, 5例出現(xiàn)疲勞)，總緩解率為21%, 中位OS為25.4周, 1年生存率為22%。

本研究結(jié)果顯示, IP組和TP組治療的ORR分別為51.72%和50.00%(P=0.901), DCR分別為72.41%和70.83%(P=0.899), 2組有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。IP組和TP組PFS分別為4.5個(gè)月及3.5個(gè)月, OS分別為10.0個(gè)月和9.0個(gè)月(P>0.05), 2組近遠(yuǎn)期療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 表明2組療效相似。值得注意的是, IP組OS有延長趨勢(shì)。Cox多因素分析結(jié)果顯示，接受二線治療前的PS評(píng)分是伊立替康或紫杉醇聯(lián)合順鉑化療的PFS的獨(dú)立預(yù)后影響因素; 接受二線治療前的PS評(píng)分、骨轉(zhuǎn)移是OS的獨(dú)立預(yù)后影響因素?；颊唧w力狀態(tài)直接決定了其精神狀態(tài)及能否接受進(jìn)一步的積極抗腫瘤治療，這可能是PS評(píng)分每增加1分，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.705倍的原因。本研究表明，無骨轉(zhuǎn)移是有骨轉(zhuǎn)移死亡風(fēng)險(xiǎn)的0.435倍，這可能是由于骨轉(zhuǎn)移造成了明顯的癌性疼痛，患者依從性較差，副反應(yīng)不耐受，同時(shí)應(yīng)用骨修復(fù)劑、止痛藥物等可能進(jìn)一步加重了血液毒性，也可能與患者病例數(shù)較少帶來的偏差相關(guān)，需要進(jìn)一步的大樣本研究才能明確上述結(jié)論。本研究IP組患者存在較高的腹瀉發(fā)生率，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，臨床上應(yīng)用鹽酸洛哌丁胺對(duì)癥治療，并給予支持治療、適當(dāng)休息，患者基本可恢復(fù)，不影響繼續(xù)接受治療。TP組患者關(guān)節(jié)酸痛及肢端麻木發(fā)生率較高，但大多輕微且可耐受，不影響生活質(zhì)量及治療依從性。IP組、TP組骨髓抑制發(fā)生率基本相似，其中3～4度骨髓抑制占24.14%和29.16%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，IP方案及TP方案二線治療復(fù)發(fā)及難治性小細(xì)胞肺癌的近遠(yuǎn)期療效相似，毒副反應(yīng)發(fā)生率差異不大，均可應(yīng)用于復(fù)發(fā)及難治性小細(xì)胞肺癌的二線治療，但對(duì)于存在基礎(chǔ)腸道疾病的患者，在選擇IP方案時(shí)需謹(jǐn)慎。本研究病例數(shù)量有限，復(fù)發(fā)及難治性小細(xì)胞肺癌患者的二線化療方案分析尚需更大樣本量進(jìn)行臨床試驗(yàn)證實(shí)。