趙日光，趙琨，郝朝偉，李福興，趙娜，蘇紅軍

(天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津301800)

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellar ataxias，SCAs)是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類(lèi)型，以進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)為其特征性的臨床表現(xiàn)，還可伴有眼球運(yùn)動(dòng)障礙、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性、錐體束征、錐體外系體征、肌萎縮、周?chē)窠?jīng)病和癡呆等。該病多為常染色體顯性遺傳，已明確的致病基因達(dá)48個(gè)，具有高度基因和臨床異質(zhì)性，目前對(duì)不同基因型的自然史研究逐步深入，不同基因背景下疾病進(jìn)展速度和主要臨床表現(xiàn)各異[1-5]。本研究報(bào)告1例因含卷曲螺旋域蛋白88C基因(coiled-coil domain containing 88C,CCDC88C)突變致脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)40型(SCA40)的病例。

1 病歷資料

1.1基本情況 患者女，44歲，漢族，因“漸進(jìn)性走路不穩(wěn) 18個(gè)月、雙手笨拙4個(gè)月”于2020年4月6日入我院?；颊哂谌朐呵?8個(gè)月無(wú)誘因出現(xiàn)走路不穩(wěn)，走夜路時(shí)癥狀無(wú)加重，伴腰部疼痛，無(wú)言語(yǔ)不清，無(wú)頭暈，無(wú)視物不清及視物成雙，無(wú)智力下降、情緒異常，無(wú)尿便障礙，走路不穩(wěn)逐漸加重。于2019年3月24日就診天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院門(mén)診，脊椎MRI示退行性脊椎病，頸3-4、頸4-5、頸5-6、頸6-7間盤(pán)略后突出，腰3-4、腰4-5間盤(pán)膨出伴后突，神經(jīng)電生理示下肢神經(jīng)源性損害，診斷為“腰椎病”，予以“維生素B1、甲鈷胺”治療，癥狀無(wú)改善。2019年6月18日查頭顱MRI示小腦輕度萎縮，診斷為“小腦性共濟(jì)失調(diào)”?；颊咦呗凡环€(wěn)緩慢加重，于入院前4個(gè)月出現(xiàn)雙手活動(dòng)笨拙，靈活性差，扣紐扣、穿襪子動(dòng)作笨拙，尚可勝任日常家務(wù)工作，為求進(jìn)一步診療入住我院。患者否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病史，無(wú)食物、藥物過(guò)敏史，無(wú)飲酒嗜好，無(wú)藥物應(yīng)用史。家族中其父親在61歲時(shí)出現(xiàn)走路不穩(wěn)，3年后臥床而去世；母親及弟弟體??；女兒體健。

1.2體格檢查 入院查體：血壓130/80 mmHg，神志清楚，言語(yǔ)欠清晰，視野無(wú)缺損，左右瞳孔直徑均為3 mm，對(duì)光反射(+)，雙眼球各向運(yùn)動(dòng)正常，未見(jiàn)眼震。額紋對(duì)稱(chēng)，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱(chēng)，雙側(cè)軟腭抬舉一致，雙側(cè)咽反射(+)，伸舌居中。四肢肌張力減低，雙上肢及雙下肢近端肌力Ⅴ級(jí)，雙手握力Ⅴ-級(jí)，雙足背屈力弱，雙上肢腱反射(++)，雙下肢腱反射(+)，指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，跟膝脛試驗(yàn)不準(zhǔn)，寬基底步態(tài)，閉目難立征(+)，深淺感覺(jué)正常，雙側(cè)Babinski sign(+)。共濟(jì)失調(diào)等級(jí)評(píng)價(jià)量表(scale for assessment and rating of ataxia, SARA)評(píng)分12/40。入院初步診斷：共濟(jì)失調(diào)原因待查：脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)待排？

2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2020年4月7日于我院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心采集患者靜脈血8 mL行血常規(guī)及生化指標(biāo)檢測(cè)。采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(Hematology System ADVIA 2120,德國(guó)西門(mén)子公司)分析血常規(guī)，結(jié)果顯示血紅蛋白(Hb)149 g/L，WBC 3.9×109/L，PLT 170×109/L。ELISA法測(cè)定結(jié)果：血清葉酸5.1 ng/mL，維生素B12550 pg/mL，游離T34.69 pmol/L，游離T412.51 pmol/L，抗核抗體譜陰性，HIV及梅毒抗體均陰性，糖基類(lèi)抗原125、糖基類(lèi)抗原153、糖基類(lèi)抗原199、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、細(xì)胞角蛋白19片段、癌胚抗原、甲胎蛋白均在參考范圍內(nèi)。

2020年4月10日8時(shí)采集患者空腹外周靜脈血5 mL，EDTA-K2抗凝，顛倒混勻；4 ℃條件下即刻分離血漿：1 000 r/min離心10 min，小心吸出血漿，12 000 r/min離心10 min，去除殘余的細(xì)胞或碎片，干冰運(yùn)輸送樣。委托廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心行SCAs相關(guān)動(dòng)態(tài)突變檢測(cè)和全外顯子測(cè)序(whole-exome sequencing，WES)。在Illumina平臺(tái)應(yīng)用NovaSeq 6000測(cè)序儀進(jìn)行高通量測(cè)序，測(cè)序結(jié)果比對(duì)人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)(The Human Gene Mutation Database,HGMD)、ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)、在線(xiàn)人類(lèi)孟德?tīng)栠z傳數(shù)據(jù)庫(kù)(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)，對(duì)發(fā)現(xiàn)的基因變異通過(guò)Sanger測(cè)序進(jìn)行驗(yàn)證?；驕y(cè)序發(fā)現(xiàn)CCDC88C基因(NM_001080414.3)Exon10雜合突變c.896T>C(p.Ile299Thr)(圖1)，未發(fā)現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)相關(guān)的其他致病基因變異。

3 討論

本例患者42歲起病，首發(fā)癥狀為下肢共濟(jì)失調(diào)，1年后累及上肢，伴有周?chē)窠?jīng)損害及錐體束征，頭顱MRI示輕度小腦萎縮，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CCDC88C基因突變，綜合上述資料，經(jīng)臨床診斷為SCA40。其父親于61歲時(shí)出現(xiàn)走路不穩(wěn)，有家族遺傳可能，建議家系中有血緣關(guān)系的親屬進(jìn)行基因?qū)W檢測(cè)，以完善遺傳譜系分析、明確病因?qū)W診斷，但因經(jīng)濟(jì)及社會(huì)原因目前尚未征得患者及其家屬同意。此突變位點(diǎn)是否為該患者的致病基因和致病位點(diǎn)，尚需進(jìn)一步完善家系分析以證實(shí)。

SCAs是神經(jīng)系統(tǒng)遺傳變性疾病，具有高度基因和臨床異質(zhì)性，其中SCA40是極為罕見(jiàn)的亞型，目前僅有中國(guó)香港(NM_001080414:c. 1391 G>A)和波蘭(NM_001080414:c.127G>A)2個(gè)家系報(bào)道[6-7]。CCDC88C基因定位于14q32.11-q32.12，該基因座又被國(guó)際人類(lèi)基因組組織(The Human Genome Organisation,HUGO) (http://www. genenames.org/)命名為SCA40或含高頻亮氨酸殘基的Dvl相關(guān)蛋白基因。CCDC88C在小腦中的表達(dá)量較高，該基因突變引起位于CCDC88C的HOOK結(jié)構(gòu)域功能異常。Tsoi等[6]研究發(fā)現(xiàn)，該基因突變通過(guò)調(diào)節(jié)c-Jun N末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)/caspase-3凋亡信號(hào)通路致病。該基因突變引起JNK過(guò)度磷酸化，上調(diào)caspase-3活性，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。

SCA40的臨床特征目前尚缺乏系統(tǒng)的資料。該患者目前表現(xiàn)主要為漸進(jìn)性的共濟(jì)失調(diào)，伴有周?chē)窠?jīng)損害、錐體束征陽(yáng)性。Tsoi等[6]報(bào)道中國(guó)香港一家系成員的臨床特征為在40歲以后隱匿起病、緩慢進(jìn)展，首發(fā)癥狀為小腦性共濟(jì)失調(diào)，伴有垂直凝視障礙、輕度痙攣性截癱，MRI可見(jiàn)腦橋小腦萎縮，發(fā)病約10年后需要拄拐，近20年后需坐輪椅。Leńska-Mieciek等[7]報(bào)道波蘭一家系發(fā)病年齡在33歲以后，首發(fā)癥狀為震顫，有輕度共濟(jì)失調(diào)、帕金森綜合征、腱反射活躍和認(rèn)知功能障礙，20余年后活動(dòng)受限，影像學(xué)檢查示無(wú)腦橋小腦萎縮。以上提示該病的臨床表現(xiàn)可能與種族[8]、基因突變位點(diǎn)等因素有關(guān)。該患者需繼續(xù)動(dòng)態(tài)追蹤疾病自然史，為SCA40提供更多的臨床特征資料。

SCAs目前尚無(wú)疾病修飾性治療藥物，主要是對(duì)癥治療改善癥狀。多數(shù)使用調(diào)節(jié)離子通道或小腦細(xì)胞生理功能的藥物，如利魯唑、伐侖克林、乙酰唑胺、丁螺環(huán)酮、氯唑沙宗、丙戊酸、西酞普蘭、輔酶Q10，可能會(huì)改善共濟(jì)失調(diào)癥狀；顱磁刺激、康復(fù)訓(xùn)練等有助于提高生活質(zhì)量[9]。該患者給予輔酶Q10 10 mg tid，維生素B1 10 mg tid，甲鈷胺0.5 mg tid，康復(fù)訓(xùn)練，2個(gè)月后門(mén)診隨訪(fǎng)癥狀體征略有進(jìn)展，SARA評(píng)分11/40。產(chǎn)前遺傳咨詢(xún)對(duì)降低患兒出生有重要意義。隨SCAs不同亞型的分子遺傳學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步深入研究，可能發(fā)現(xiàn)該疾病修飾性治療的藥物[3]。