朱雙圓，郭婷婷，譚紹英，郭 朋，黃軍海

（1.上海工程技術(shù)大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，上海 201620；2.中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院上海醫(yī)藥工業(yè)研究院 創(chuàng)新藥物與制藥工藝國家重點實驗室，上海 201203；3.上海詩丹德標準技術(shù)服務(wù)有限公司，上海 201203）

雙唑草腈（Pyraclonil）是一類原卟啉原氧化酶（PPO）抑制型水稻田除草劑，具有吡唑并吡啶環(huán)的新穎獨特結(jié)構(gòu)[1]。該除草劑最早由德國拜耳公司研發(fā)[2]，1992 年申請專利（WO 9408999），2002 年轉(zhuǎn)讓給日本農(nóng)用品化學(xué)公司Kyoyu 進行商業(yè)開發(fā)，2007 年在日本獲得登記，2012 年銷售額高達1.00 億美元。2014年其在全世界水稻田除草劑市場排行第六，2016 年湖北相和精密化學(xué)有限公司的97%雙唑草腈原藥和2%雙唑草腈顆粒劑在我國首次獲得登記[3-4]。表1 為雙唑草腈基本信息。

表1 雙唑草腈基本信息

在雙唑草腈基礎(chǔ)上，Kyoyu 農(nóng)業(yè)公司又開發(fā)了吡唑類除草劑Cyclopyranil（開發(fā)代號KY-1211，結(jié)構(gòu)見圖1），通過對雙唑草腈吡唑5 位基團進行優(yōu)化，替換為環(huán)丙基甲基胺，最終得到了Cyclopyranil。該新型除草劑用于防治對ALS 抑制劑具有抗性的雜草，對水稻生長無危害，可有效防治水稻田中的稗草、鴨舌草和螢藺等禾本科雜草，對旱田作物中的升馬唐、藜、皺果莧也有很好的防治效果[6-7]。

綜上所述，雙唑草腈獨特的吡唑并吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)用于除草劑的衍生具有很好的研究價值、實際應(yīng)用和市場前景，本文對雙唑草腈的合成路線進行整理、分析與綜述。

圖1 雙唑草腈和Cycopyranil 結(jié)構(gòu)

1 雙唑草腈合成分析

雙唑草腈具有吡唑并吡啶環(huán)類結(jié)構(gòu)。對其結(jié)構(gòu)分析如圖2 所示，雙唑草腈由片段1（吡啶并吡唑環(huán)）和片段2（吡唑環(huán)）合成。結(jié)合文獻調(diào)查，依據(jù)片段1 和片段2 不同的合成方法及其連接方式，匯總了三條雙唑草腈的合成路線，并針對其優(yōu)缺點進行了詳細的解讀。

圖2 雙唑草腈的合成分析

2 雙唑草腈合成路線及評價

吡唑環(huán)的合成主要由兩種關(guān)環(huán)路線，如圖3 所示。路線A 采用了中間體5（2-肼基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶）和中間體6（乙氧基亞甲基丙二腈）在乙醇中回流閉合吡唑環(huán)，經(jīng)硅膠層析純化，該路線收率91%；路線B 以中間體14（2-肼基-3-氯-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶）和中間體18（甲酰丙二腈）在正丁醇溶液中60℃反應(yīng)合成吡唑環(huán)，加水低溫濃縮結(jié)晶，該路線收率92%，兩者收率相當，但是路線A 要經(jīng)柱層析得到產(chǎn)物，而路線B 則是直接析晶得到產(chǎn)物，從實際考慮，路線B 更有利于工業(yè)放大潛力。

圖3 雙唑草腈路線A、B 吡唑環(huán)的合成

圖4 對文獻報道雙唑草腈的三條合成路線進行了匯總。路線A 步驟少，但收率低，原料本身沸點低且毒性較大，部分產(chǎn)物后處理需硅膠柱層析分離，不適合工業(yè)生產(chǎn)。路線B 相較于A 有更高的收率，自制閉環(huán)中間體極大節(jié)約成本，整條路線反應(yīng)條件溫和，但文獻中投料規(guī)模較小，需進一步放大驗證工藝。路線C 原料成本較高，反應(yīng)條件劇烈，對儀器設(shè)備要求高，反應(yīng)路線長，不適合用于工業(yè)化生產(chǎn)。

路線A 中間體8 合成9 收率低（29.3%），降低了整條合成路線的收率，盡管這一反應(yīng)直接合成了吡啶并吡唑母環(huán)結(jié)構(gòu)，但是由于中間體8 反應(yīng)位點較多，生成大量副產(chǎn)物，造成9 的收率低，影響路線A 的整體收率。對比路線A、B 終產(chǎn)物的合成，都是基于中間體11 的修飾，路線A 采用氯甲烷、3-氯丙炔一步合成雙唑草腈；路線B 采用甲醛，鈀碳催化和對甲苯磺酸丙炔酯兩步合成雙唑草腈。對比發(fā)現(xiàn)，路線A 采用合成方法成本低且反應(yīng)步數(shù)少，路線B 則成本高，后處理復(fù)雜，且對環(huán)境污染嚴重，收率低于A。路線B可采用路線A 中間體11 修飾方法進一步節(jié)約成本，縮短路線步驟，提高路線B 的工藝效率。對三條路線的匯總及評價詳見表2。

表2 雙唑草腈的合成路線對比

3 總結(jié)

近年報道，五氟磺草胺和二氯喹啉酸類除草劑的大量使用，使稻田稗草抗藥性的日趨嚴重，雙唑草腈對于治理和緩解稻田稗草對二氯喹啉酸和五氟磺草胺的抗性問題具有積極作用[11]，且研究表明雙唑草腈對耐磺酰脲類除草劑雜草具有很好的防治效果，雙唑草腈除草活性高，速效性好，除草譜廣，可有效防治水稻田多種雜草，對于后茬作物無影響[12-14]，極大可能成為我國稻田除草劑未來的發(fā)展方向之一。

本文總結(jié)了雙唑草腈的三條合成路線，并對其進行了整理與分析，希望對雙唑草腈的合成工藝研發(fā)與應(yīng)用提供參考和幫助。