趙靜，韓柏林，楊靜

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是由自身免疫機制介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原抗體反應(yīng)，是以產(chǎn)生針對神經(jīng)元抗原的特異性自身抗體為特征、以認知功能下降、精神障礙和癲癇發(fā)作等癥狀為主的一類異質(zhì)性疾病總稱[1]?？股窠?jīng)元表面抗原抗體相關(guān)的AE 包括自身免疫性邊緣性腦炎、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎及其他自身免疫性腦炎綜合征[2,3]。近年來，電壓門控鉀離子通道復(fù)合物（voltage-gated potassium channel，VGKC）抗體腦炎逐漸被認識，與致病性VGKC 抗體結(jié)合的相關(guān)蛋白為富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1 蛋白（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）和接觸蛋白相關(guān)蛋白（contactin-associated protein 2，Caspr2）[4,5]這2 個亞型，其中LGI1 抗體腦炎更為多見[6]。國內(nèi)于2013 年首次報道，主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎，臨床常見特征為精神異常、認知障礙和癲癇發(fā)作，部分伴有低鈉血癥，大多不伴腫瘤，對免疫治療反應(yīng)良好[7,8]。LGI1抗體腦炎在國內(nèi)仍屬少見病，且部分患者表現(xiàn)不典型，診斷困難，易造成誤診、漏診從而延誤診治。本研究回顧性分析7 例LGI1 抗體腦炎患者的臨床、輔助檢查特征、治療及預(yù)后，幫助臨床醫(yī)生提高對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016 年8 月至2018 年12 月我院神經(jīng)科收治的LGI1 抗體腦炎患者7 例的相關(guān)臨床資料。LGI1 抗體腦炎符合《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》的AE診斷標準[1]，且血清和（或）腦脊液中的LGI1抗體陽性。

1.2 方法

對7 例患者的臨床資料進行回顧性分析，包括一般情況、臨床癥狀、實驗室檢查、影像學(xué)資料、腦電圖、治療及預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

7 例患者中男5 例，女2 例；年齡61～75 歲，平均68 歲；均為急性或亞急性起病。病前均無感染及免疫等相關(guān)病史，既往無特殊病史。

2.2 臨床表現(xiàn)

首發(fā)癥狀：精神行為異常4例；記憶力減退、認知功能下降1例；雙上肢抖動的癲癇發(fā)作1例；面臂肌張力障礙樣發(fā)作（faciobrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS）1 例。神經(jīng)精神癥狀：近事記憶及智能下降6例，精神行為異常6例，伴有幻覺2例，飲食過度1例，F(xiàn)BDS 4例，睡眠障礙5例，均為睡眠增多，癲癇發(fā)作3例。見表1。

2.3 腦脊液及血清檢查結(jié)果

7 例患者均行腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）檢查，CSF 細胞數(shù)正常（正常值＜5×106/L）6 例，白細胞略升高（8×106/L）1 例；CSF 蛋白正常（正常值0.15～0.45 g/L）4例，略升高（0.51～0.6 g/L）2例。7例患者血清抗LGI1 抗體均為陽性，血清及CSF 抗LGI1 抗體雙陽性者5 例。其他抗體檢測如結(jié)締組織病相關(guān)抗體（抗核抗體、抗心磷脂抗體、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體）、其他類型的神經(jīng)元表面抗原抗體[NMDAR 抗體、CASPR2 抗體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體（AMPARs）抗體、γ-氨基丁酸受體（GABABR）抗體]、副腫瘤相關(guān)抗體（Hu、Yo、Ri、CV2、Ma2、Amphiphsin）等均為陰性。出現(xiàn)低鈉血癥（血鈉＜135 mmol/L）4例。

2.4 影像學(xué)檢查結(jié)果

7 例患者行頭顱MRI 檢查，發(fā)現(xiàn)異常3 例，病灶主要累及顳葉、海馬，底節(jié)區(qū)等部位，累及右側(cè)顳葉、海馬及底節(jié)區(qū)1 例，見圖1A；雙側(cè)側(cè)腦室前角病灶1 例，見圖1B；雙側(cè)海馬異常信號1 例，見圖1C。其余病例頭顱MRI未見明顯異常。治療后復(fù)查影像見圖2。

圖1 3例患者頭部MRI影像（治療前）

圖2 3例患者頭部MRI影像（治療后）

2.5 腦電圖檢查結(jié)果

腦電圖異常5例，單側(cè)或雙側(cè)額顳部多見，多為彌漫性慢波，部分伴有尖波、尖慢波等癇樣放電。

2.6 腫瘤篩查

所有病例均行血清腫瘤標記物篩查、胸腹部CT或超聲篩查腫瘤，未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

2.7 治療及預(yù)后

患者從出現(xiàn)癥狀至確診時間為20～360 d，中位數(shù)時間45 d；所有患者均采用免疫治療及對癥治療。免疫治療包括激素、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）及硫唑嘌呤；激素為甲基強的松龍500～1000 mg/d，靜脈應(yīng)用3 d 后改為口服潑尼松1 mg/kg·d，每周遞減5 mg。IVIG為0.4 mg/kg·d，3～5 d為1 療程。4 例予以激素+IVIG 治療，其中1 例復(fù)發(fā)加用硫唑嘌呤。2 例加用卡馬西平抗癲癇治療。2 例加用喹硫平或奧氮平控制精神癥狀。4例低鈉血癥者予以口服補鈉治療。7例患者出院后隨訪，1例復(fù)發(fā)。其余6例預(yù)后良好，見表2。

表1 7例LGI 1抗體腦炎患者臨床特征

表2 7例LGI 1抗體腦炎患者部分臨床資料

3 討論

LGI1蛋白于2010年首次被報道，主要在海馬和顳葉皮質(zhì)表達，是VGKC 的一部分，LGI1 抗體腦炎被歸類為抗神經(jīng)元表面抗原或抗突觸蛋白相關(guān)的自身免疫性腦炎[6]，是繼抗NMDAR腦炎外第2常見的AE，且是邊緣性腦炎最常見的原因[9,10]。

研究報道LGI1抗體腦炎好發(fā)于中老年人，中位年齡62歲，男性多見，男女比例約2∶1，起病到確診的中位時間為168 d[11]，國內(nèi)報道平均55.9～65.5 d[12,13]。本組患者平均68 歲，男女比例為2.5∶1，起病到確診的中位時間為45 d（20～360 d）。本組確診間隔時間縮短，可能與國內(nèi)越來越多的臨床醫(yī)生關(guān)注LGI1抗體腦炎、對該病的認識增加有關(guān)。

LGI1抗體腦炎臨床上呈急性或亞急性起病，主要表現(xiàn)為短暫記憶障礙、FBDS、癲癇發(fā)作、精神障礙為主要癥狀的邊緣性腦炎綜合征。常以癲癇發(fā)作或認知障礙為首發(fā)癥狀，也可以表現(xiàn)為精神異常、性格改變[14]。本組研究與上述報道一致，僅1 例以FBDS 為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為反復(fù)頻繁的右側(cè)面部及上肢抽動，每天發(fā)作超過100 次，予以免疫治療后有所緩解。FBDS 是LGI1 抗體腦炎的特征性表現(xiàn)，26%～71%的患者可出現(xiàn)，常早于其他臨床癥狀。表現(xiàn)為一側(cè)面部、上肢及肩部，也可伴隨下肢短暫（＜3 s）頻繁（10～100 次/d）的肌張力障礙樣抽動，發(fā)作時患者意識清楚，抗癲癇藥物效果不佳[15]。FBDS通常于疾病初期出現(xiàn)，早于認知障礙數(shù)周，而全面性強直-陣攣發(fā)作常與認知障礙同時或緊隨其后出現(xiàn)[16]。因此，F(xiàn)BDS 可作為早期診斷線索[17]。但FBDS 是由于自身免疫導(dǎo)致的癲癇發(fā)作還是肌張力障礙目前仍存在爭議。有報道FBDS期間記錄到癇樣放電，頭顱MRI 出現(xiàn)基底節(jié)病變，從而認為FBDS 本質(zhì)是癲癇發(fā)作，起源于皮質(zhì)下基底節(jié)[18,19]。本組4例出現(xiàn)FBDS，其中1例MRI存在底節(jié)區(qū)及顳葉病變，后期出現(xiàn)GTCS，而其余3例未發(fā)現(xiàn)底節(jié)區(qū)病變，因此，F(xiàn)BDS發(fā)病機制仍需進一步研究。

本組病例還表明，記憶障礙和精神異常是LGI1抗體腦炎患者常見和突出表現(xiàn)，主要影響定向力和記憶，尤其以近記憶力下降最為突出，這與既往研究結(jié)果類似。研究表明，40%患者以認知功能障礙起病，10%～15%患者可僅表現(xiàn)為認知障礙，而不伴任何類型癲癇發(fā)作[20]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)LGI1-金屬蛋白酶蛋白22（ADAM22）-AMPAR相互作用對長時程增強和長時程抑制的影響可能在記憶障礙的形成過程中起重要作用[21]。本組病例精神行為異常表現(xiàn)為冷漠、亢奮等性格改變，此外還出現(xiàn)飲食過度、強迫行為、幻覺及睡眠障礙等，以此類癥狀起病者并不在少數(shù)。因此，對于中老年以突然出現(xiàn)情緒異常及性格改變就診時，應(yīng)警惕LGI1抗體腦炎的可能。低鈉血癥也是本病的常見癥狀，據(jù)報道60%～80%患者在發(fā)病早期出現(xiàn)低鈉血癥[14,22]，其與LGI1在下丘腦和腎臟同時表達，導(dǎo)致抗利尿激素分泌異常相關(guān)[23]。本組4例出現(xiàn)低鈉血癥，單純補鈉治療效果欠佳，經(jīng)免疫治療后低鈉血癥得到糾正。因此，不明原因的低鈉血癥也可作為早期診斷LGI1 抗體腦炎的線索之一。

LGI1抗體腦炎患者CSF常規(guī)檢查結(jié)果無特異性，少數(shù)患者細胞數(shù)或蛋白可輕度增加[24]。本組1 例細胞數(shù)略升高，2 例蛋白升高，其余CSF 常規(guī)、生化均無異常。血清及CSF LGI1 抗體檢測對于診斷該病至關(guān)重要。研究表明，與其他抗體（抗NMDAR 抗體、抗GABABR抗體、抗AMPAR抗體）不同，LGI1抗體血清陽性率更高[25]，CSF 中LGI1 抗體水平僅為血清中的1%～10%[26]，因此同時檢測血清和CSF 抗體十分必要。本組7例患者血清抗LGI1抗體均為陽性，血清及CSF 抗LGI1 抗體雙陽性者5 例，CSF 抗體水平均低于血清，與上述研究結(jié)果一致。

70%LGI1 抗體腦炎患者頭顱MRI 表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)海馬、顳葉Flair高信號，部分患者累及杏仁核、島葉及紋狀體[10]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，42%伴有FBDS的患者可在底節(jié)區(qū)出現(xiàn)T1高信號，此征象對僅表現(xiàn)為FBDS 的LGI1抗體腦炎患者的診斷具有重要意義[17]。隨訪發(fā)現(xiàn)41%～95%患者病程后期出現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，是遺留持續(xù)性記憶損害的重要原因[27]。本組3 例頭MRI 異常，病灶主要累及一側(cè)或雙側(cè)顳葉、海馬，基底節(jié)等部位，與既往研究一致，提示顳葉內(nèi)側(cè)、底節(jié)區(qū)是LGI1抗體腦炎最常見的受累部位。研究表明75%患者腦電圖異常，表現(xiàn)為局灶性或彌漫性慢波，也可出現(xiàn)顳葉或其他部位的癇樣放電[28]。本組5例腦電圖異常，多為彌漫性慢波，3例出現(xiàn)癇樣放電，對本病診斷無特異性。該病較少伴有腫瘤，曾有合并胸腺瘤和乳腺癌的報道[10,11]，也有病例報道存在抗Yo抗體陽性[7]。本組7例篩查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，支持LGI1抗體腦炎為非腫瘤性邊緣性腦炎，但仍需長期隨訪排查腫瘤。

LGI1 抗體腦炎是一種可治性的自身免疫性疾病，以免疫治療為主，及早治療可降低認知功能損害程度[29]，改善預(yù)后。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射IVIG 及血漿置換。Shin 等[9]指出激素聯(lián)合IVIG較單藥治療能夠防止復(fù)發(fā)、改善認知功能。也有研究表明[30]大劑量激素聯(lián)合IVIG 能夠保護海馬和顳葉的結(jié)構(gòu)和功能，避免發(fā)展成為海馬硬化。80%患者經(jīng)一線免疫治療后癥狀緩解，但2年復(fù)發(fā)率高達35%，病死率19%[10]。LGI1 抗體腦炎可能更易復(fù)發(fā)，遺留持續(xù)記憶損害及難治性癲癇，因此，在一線免疫治療基礎(chǔ)上增加免疫抑制劑顯得十分必要。關(guān)鴻志等[31]報道了15例LGI1抗體腦炎患者應(yīng)用嗎替麥考酚酯聯(lián)合一線免疫治療效果良好，有效改善預(yù)后。最近研究表明[32]卡馬西平治療LGI1抗體腦炎患者的癲癇發(fā)作較左乙拉西坦效果更好，而對伴有FBDS 的患者效果甚微，與既往研究[17]結(jié)論相似。本組病例經(jīng)免疫治療均有效，例4 因診療時間遷延，出院后復(fù)發(fā)，加用硫唑嘌呤治療。其余病例出院后隨訪6個月，后遺癥主要是記憶力下降和睡眠增多，生活均可自理。本組2 例反復(fù)癲癇發(fā)作患者應(yīng)用卡馬西平治療后發(fā)作終止，出院后仍口服維持劑量。

綜上所述，出現(xiàn)急性或亞急性精神行為異常、記憶障礙及癲癇發(fā)作等符合邊緣性腦炎癥狀時，應(yīng)密切觀察患者臨床特征，若出現(xiàn)FBDS、低鈉血癥伴隨頭MRI邊緣葉病變，需考慮LGI1 抗體腦炎的可能，確診依賴于抗體檢測，一線藥物聯(lián)合治療能有效改善預(yù)后，使患者受益。