呂博，陳迪，高洪波，焦玉新，邱健健，鄭向鵬

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院放療科，上海，200040

全球老齡化人口正以驚人的速度增長。胃癌是全球發(fā)病率第四的惡性腫瘤，在我國其發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤第二位，60～74 歲其發(fā)病率為最高峰[1]。隨著人口老齡化的趨勢，60 歲及以上的老年胃癌患者越來越多。INT0116 試驗奠定了同步放化療在局部晚期胃癌根治術(shù)后輔助治療中的地位，基于5-FU 的輔助同步放化療已成為根治術(shù)后高危胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[2]。隨著人類壽命的延長，老年胃癌患者會在術(shù)后實行同步放化療，放療相關(guān)毒副反應(yīng)逐步成為研究熱點。放療計劃制定時常規(guī)會對肝臟、雙側(cè)腎臟、小腸、脊髓等危及器官進行劑量限制[3-4]。由于胰腺特殊的解剖位置，橫臥于腹腔，緊貼胃的下方，患者在放療期間，胰腺不可避免的會受到照射，但目前并沒有一個明確的胰腺放療劑量限制的相關(guān)規(guī)定[5]。胰腺代表著代謝活躍的器官，具有攝取和分解基本營養(yǎng)成分的能力，老年患者隨著年齡的增長，胰腺形態(tài)的變化以及分泌功能的下降會逐漸體現(xiàn)[6]，因此放化療期間老年患者胰腺的限量更值得探討。

胰腺是本身兼有內(nèi)分泌和外分泌功能的腺體，外分泌腺由腺泡和腺管組成，腺泡分泌胰液，腺管為胰液排除管道，胰液中含有碳酸氫鈉、脂肪酶、淀粉酶等。胰液通過胰腺管排入十二指腸，發(fā)揮消化蛋白質(zhì)、脂肪和糖的作用[7]。內(nèi)分泌腺由大小不等的胰島細(xì)胞團構(gòu)成，可分泌胰高血糖素、胰島素、胰多肽等影響血糖的控制、胃腸運動的抑制和胰液的分泌等。所以當(dāng)胰腺受到損傷時，其內(nèi)外分泌功能會受到影響，進而會導(dǎo)致患者體重減輕、脂肪泄、消化功能紊亂和營養(yǎng)不良，并加大了糖尿病的風(fēng)險[8-10]。

本研究通過檢測老年胃癌患者胰腺內(nèi)外分泌功能相關(guān)的各項指標(biāo)變化，分析胰腺放療劑量體積參數(shù)與指標(biāo)變化的關(guān)系，探索預(yù)防胰腺放療相關(guān)損傷所需要的劑量限制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取2017年3月—2019年7月間在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院接受胃癌根治術(shù)后輔助放化療的老年患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60 歲；（2）KPS評分≥70 分；（3）胃鏡下病理證實的胃腺癌；（4）患者均施行胃癌D1 或D2 根治術(shù)（R0 切除），術(shù)后分期為IIA 期-IIIC 期（AJCC 8 th）；（5）無遠處轉(zhuǎn)移；（6）無既往惡性腫瘤病史；（7）無術(shù)前放療史，無嚴(yán)重的造血功能、心、肺、肝、腎功能異常和免疫缺陷等放化療禁忌；以上均符合予以入組。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）直接侵犯胰腺的T4；（2）胰腺切除史；符合其一則予以排除。

1.2 研究方法

1.2.1 放療 所有患者均采用IMRT 6MV X 線直線加速器常規(guī)分割照射。治療前均行CT 定位，采取仰臥位，平躺于真空塑形墊上，雙側(cè)上肢上舉至于額定，強化螺旋CT 掃描，3 mm/層，掃描范圍：上界至胸廓入口，下界至腹主動脈分叉處，CT 定位圖像傳輸至Varian Eclipse 計劃系統(tǒng)，隨后醫(yī)師進行靶區(qū)及危及器官勾畫。胃癌術(shù)后臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV) 包括術(shù)后瘤床、部分殘胃及周圍淋巴引流區(qū),淋巴引流區(qū)域主要包括賁門旁、胃左動脈、胃大彎、胃小彎、脾門、肝門、胰十二脂腸淋巴結(jié)等區(qū)域，下界至左腎靜脈下緣。在CTV 的基礎(chǔ)上外放0.5～1 cm獲得計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)?？偺幏絼┝?5 Gy，1.8 Gy/次，95%等劑量線包繞PTV；肺V20＜20%,V5＜60%,肺平均劑量＜16～18 Gy；心臟V30＜46%,平均劑量＜26 Gy；小腸V45 ＜195 mL,Dmax＜50 Gy；脊髓最大劑量＜45 Gy；腎臟V15＜50%,平均劑量＜16 Gy；肝臟平均劑量＜23 Gy。運用劑量體積直方圖來對靶區(qū)劑量分布和正常組織或器官受量進行評價。

1.2.2 化療 同步口服替吉奧膠囊（維康達/魯南，批準(zhǔn)文號為: 國藥準(zhǔn)字H20080802）化療，40 mg/m2，2 次/d，放療日（周一至周五）口服，共25 d。當(dāng)患者出現(xiàn)4 級粒細(xì)胞下降、血小板下降或3 級及以上非血液學(xué)毒性時，化療劑量較前一次劑量減少25%，當(dāng)患者出現(xiàn)2 次4 級粒細(xì)胞下降、血小板下降或3 級及以上非血液學(xué)毒性時，終止化療。化療推遲時間不應(yīng)超過2 周，否則終止化療。

1.2.3 各項檢測指標(biāo)評估及隨訪 所有患者均在（放療前、放療后3 個月、放療后個6月）行晨起空腹肘部靜脈血液檢測，檢測項目分別為：胰島素、C 肽、糖化白蛋白、糖化血紅蛋白、淀粉酶、脂肪酶等。制定放療計劃時勾劃正常組織胰腺并記錄DVH 數(shù)據(jù)（如胰腺V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40、V45），平均胰腺劑量；最高及最低胰腺劑量等。治療期間，患者每周進行隨訪，治療結(jié)束后2年內(nèi)每3 個月隨訪，2年后每半年隨訪。隨訪終點為患者死亡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。連續(xù)性資料治療前后采用均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 進行比較，運用ROC 曲線分析胰腺受照劑量體積參數(shù)在胰腺分泌功能損傷的價值。以＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 共納入30 例胃腺癌術(shù)后患者，年齡60～81 歲，平均（66.6±6.2）歲，其中男性24 例，女性6 例；實行D1 根治術(shù)3 例，D2 根治術(shù)27 例；IIB 期、IIIA 期、IIIB 期及IIIC 期患者分別為5、8、10 及7 例（TNM 分期參照AJCC 8 th）。隨訪截止時間2019年12月31日，中位隨訪時間：18 個月，1、2年生存率分別為90%，75%。見表1。

2.2 治療情況 僅1 例患者因3 級非血液學(xué)毒性終止放化療，其余所有患者均順利完成放療，放療劑量45 Gy，1.8 Gy/次，完成率98%。27 例患者完成同步口服替吉奧化療，完成率94%，其中2 例3 度粒細(xì)胞減少中途停藥，1 例因非血液學(xué)毒性停藥。

表1 入組患者基本情況

2.3 各項檢測指標(biāo)變化 所有患者于放療前檢測空腹血糖、糖化白蛋白及糖化血紅蛋白較放療后3 個月和放療后6 個月，均無統(tǒng)計學(xué)意義。放療后3 個月檢測胰島素、C 肽、淀粉酶、脂肪酶較放療前均出現(xiàn)了下降，＜0.05。淀粉酶、脂肪酶于放療后6 個月仍然持續(xù)下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，而胰島素、C 肽、并未觀察到持續(xù)下降，見表2和表3。所有患者胰腺受照劑量體積參數(shù)如胰腺受照平均劑量、最小劑量、最大劑量見表4。各項內(nèi)外分泌功能相關(guān)檢測指標(biāo)中脂肪酶的下降最為明顯，尤其是大部分患者脂肪酶下降至初始水平的1/3 以下,將所有患者根據(jù)脂肪酶下降至是否低于初始水平的1/3 進行分組，經(jīng)ROC 曲線分析得出胰腺V45 具有最佳預(yù)測價值(AUC=0.864,95%0.716～0.992,=0.001),切點值(cut-off)為V45＜50%(敏感性84.6%,特異性82.4%)。見表5。

3 討論

表2 放療前與放療后3 個月各項指標(biāo)變化（±s）

表2 放療前與放療后3 個月各項指標(biāo)變化（±s）

檢驗指標(biāo) 放療前 放療后3 個月images/BZ_136_2147_443_2169_467.png血糖(mmol/L)胰島素(mIU/mL)C 肽(ng/mL)淀粉酶(U/mL)脂肪酶(U/mL)糖化白蛋白糖化白蛋白(%)糖化血紅蛋白(%)5.11±0.56 7.46±1.74 1.75±0.75 69.89±15.41 36.07±17.32 261.23±55.86 15.20±2.88 5.59±0.67 5.18±0.58 6.51±1.43 1.32±0.69 51.92±16.49 14.17±6.70 268.98±50.98 15.75±2.16 5.42±0.62 0.581 0.000 0.000 0.000 0.000 0.313 0.169 0.132

表3 放療后3 個月與放療后6 個月各項指標(biāo)變化（±s）

檢驗指標(biāo) 放療后3 個月 放療后6 個月images/BZ_136_2147_1095_2169_1119.png血糖(mmol/L)胰島素(mIU/mL)C 肽(ng/mL)淀粉酶(U/mL)脂肪酶(U/mL)糖化白蛋白糖化白蛋白(%)糖化血紅蛋白(%)5.18±0.58 6.51±1.43 1.32±0.69 51.92±16.49 14.17±6.70 268.98±50.98 15.75±2.16 5.42±0.62 5.36±0.56 6.38±2.33 1.16±0.51 45.51±12.19 11.15±5.92 269.53±43.15 15.92±2.69 5.46±0.87 0.161 0.673 0.106 0.023 0.018 0.867 0.610 0.665

表4 入組患者胰腺受照劑量體積參數(shù)（±s）

參數(shù) 劑量/體積胰腺受照平均劑量(cGy)胰腺受照平均劑量(cGy)胰腺受照平均劑量(cGy)胰腺V5 (%)胰腺V10 (%)胰腺V15 (%)胰腺V20 (%)胰腺V25 (%)胰腺V30 (%)胰腺V35 (%)胰腺V40 (%)胰腺V45 (%)4075±635 1731±1069 4746±113 95.6±9.7 94.5±11.2 93.5±12.2 92.7±13.4 91.1±15.1 88.5±16.7 83.4±18.1 75.4±19.4 57.2±22.3

表5 入組患者胰腺受照劑量體積參數(shù)ROC 曲線分析

有研究顯示老年患者胰腺術(shù)后并發(fā)癥更為嚴(yán)重[11]，患者≥65 歲與65 歲以下的患者相比，術(shù)后并發(fā)癥更多（62.6%32.4%，＜0.001）以及更高的術(shù)后死亡率（5.5%0.9%，＜0.001）。雖然胰腺功能下降是胰腺外科手術(shù)后的常見臨床表現(xiàn)，但仍是一個未被全面研究的話題。因此，關(guān)于胰腺放療相關(guān)損傷的研究也相對較少[12]。胰腺術(shù)后功能不全的相關(guān)研究顯示接受術(shù)后輔助放療的患者更有可能在術(shù)后出現(xiàn)內(nèi)分泌功能不全（54%34%，=0.048）。接受放療的患者與未接受放療的患者相比，術(shù)后內(nèi)分泌不足的風(fēng)險為1.9，并且圍手術(shù)期的其他因素與術(shù)后內(nèi)分泌不足無關(guān)[13]。這可能與放療誘發(fā)胰腺纖維化有關(guān)，已在部分接受過放療的兒童腫瘤患者中的長期幸存者的相關(guān)研究中得以證明[14]，但少有在老年患者中的研究，胰腺癌患者的預(yù)期壽命短，相比之下胃癌患者術(shù)后更長的生存期可以為我們提供研究晚期不良反應(yīng)的機會。文獻中有關(guān)放療相關(guān)胰腺組織損傷的數(shù)據(jù)主要基于動物研究或腹部放射治療小兒實體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者骨髓移植前的全身放射治療（TBI）相關(guān)研究。胰腺的腺泡細(xì)胞對輻射損傷的敏感性比胰島細(xì)胞高得多，輻射損傷的病理生理學(xué)主要是由于慢性血管損傷，最終導(dǎo)致纖維化和腺體萎縮。腹部放射治療后的糖尿病尚未明確闡明腹部放療與致糖尿病作用的關(guān)系。但很明顯，胰腺暴露于放射線會引起糖尿病，而引起糖尿病的最常見原因是 細(xì)胞損傷[15]。也有一些研究表明，胰腺受照后慢性增加的炎性細(xì)胞因子水平起著關(guān)鍵作用，從而影響胰島素的分泌[16]。

Ahmadu-Suka 等[17]通過25 Gy 術(shù)中放療（IORT）實驗用狗后，發(fā)生胰腺外分泌功能不全。尸檢評估發(fā)現(xiàn)放療后胰腺組織萎縮，在腺泡細(xì)胞上觀察到放射損傷的組織病理學(xué)證據(jù)。有胰腺纖維化和血管及導(dǎo)管損傷，顯示出劑量反應(yīng)關(guān)系。然而，胰島細(xì)胞病變并不明顯。外分泌型胰腺功能不全和糖尿病可能是25 Gy或更高劑量IORT 的潛在晚期并發(fā)癥。Pieroni 等[18]研究在6 周內(nèi)給予實驗用狗的胰腺接受了40 Gy 等效照射，這是最常用于治療上腹部惡性腫瘤的劑量。鏡下可見胰腺彌漫性間質(zhì)纖維化，照射后腺泡細(xì)胞數(shù)量明顯減少。盡管外分泌功能降低，但對內(nèi)分泌功能影響不大。部分霍奇金病或精原細(xì)胞瘤患者腹部放療后出現(xiàn)了慢性胰腺炎，中位觀察期為7年，總劑量為36 Gy 至40.5 Gy。大多數(shù)患者患有胰腺疼痛，脂肪瀉和糖尿病[19]。另外一項研究發(fā)現(xiàn)胃癌的輔助放化療會導(dǎo)致 細(xì)胞功能和胰島素分泌能力下降，治療后6 個月，胰島素，C 肽和HOMA-Beta 水平相應(yīng)下降[20]。外分泌胰腺類似于腮腺，腮腺平均劑量是口干癥的最佳預(yù)測指標(biāo)。通過類推，可以預(yù)期該參數(shù)將適合于估計輻射對胰腺的損害風(fēng)險，但是沒有報告詳細(xì)的劑量-體積分析，因為幾乎整個胰腺都位于高劑量范圍內(nèi)。建議將平均劑量保持盡可能低的水平[21]。有研究表明大于65 歲的老年胃癌患者，其胰腺外分泌功能的下降更加明顯，放療后胰腺的損傷風(fēng)險可能更高[21]。近期相關(guān)研究表明既往接受過術(shù)后輔助放療的胃癌患者中，伴有肌肉減少癥的患者OS 較差，V46 可能是肌肉減少癥的獨立危險因素[22]。也有研究指出胰腺放療相關(guān)損傷可能是胃腸道放射毒性的一部分。通過大鼠模型評估了胃腸道放療相關(guān)毒性和胰腺損傷的器官間相關(guān)性[23]。

所有這些前瞻性動物和回顧性人類數(shù)據(jù)分析均表明，放射線對胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能具有一定毒性。在本研究中，胰腺照射對老年患者的內(nèi)外分泌功能的影響進行了研究，包括在腹部照射前以及腹部照射后3 個月至半年內(nèi)測量空腹血糖、糖化白蛋白、糖化血紅蛋白、胰島素、C 肽、脂肪酶、淀粉酶的水平。其中空腹血糖、糖化白蛋白及糖化血紅蛋白較與初始水平相比，研究結(jié)束時無差異。胰島素、C 肽、淀粉酶、脂肪酶較治療前均出現(xiàn)了下降，盡管內(nèi)分泌胰腺儲備有所減少，但沒有一個患者出現(xiàn)明顯的糖尿病，因為糖尿病的發(fā)展需要數(shù)年時間，并且有必要消耗所有胰島細(xì)胞儲備。這些患者應(yīng)接受較長時間的隨訪，并應(yīng)常規(guī)評估是否患有糖尿病。但是在接受輔助放療的老年胃癌患者中，因糖尿病并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡風(fēng)險可能會增加。外分泌功能方面的影響主要體現(xiàn)在脂肪酶在治療前后的明顯下降，尤其是大部分65 周歲以上患者放療后脂肪酶下降至初始水平的1/3 以下，可能是影響預(yù)后的預(yù)測因子。當(dāng)然，本研究也存在一些缺陷，如樣本量較少，在本研究的基礎(chǔ)上，隨后開展的多中心前瞻性隨機對照研究能夠得出更可靠的結(jié)論，為老年胃癌術(shù)后患者提供更為優(yōu)選的放療方案。

胃癌術(shù)后放化療的老年患者當(dāng)中，胰腺的損傷主要表現(xiàn)為內(nèi)分泌及外分泌功能的影響。外分泌功能的變化尤為明顯，本研究建議將胰腺設(shè)為腹部放療的危及器官，并加以劑量限值，推薦V45＜50%,從而降低胰腺放療相關(guān)的損傷風(fēng)險，并可能改善接受輔助放化療的胃癌患者的生存率。