李丹，施辰，劉加葳

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

隨著全球人口老齡化加劇，老年人乳腺癌發(fā)病率逐年增加[1]，根據(jù)2019年國家癌癥中心最新統(tǒng)計報告，乳腺癌位居女性惡性腫瘤發(fā)病榜首。從分布年齡看，有統(tǒng)計顯示，在乳腺癌患者中60 歲及以上的占比30%以上[2,3]。對于乳腺癌化療，老年人肝腎功能的減退使藥物的代謝排泄延遲，藥物在體內(nèi)的半衰期延長，導致化療藥物毒性蓄積，引起肝腎損傷[4,5]。臨床中，化療致肝損傷是常見的不良反應(yīng)之一，腫瘤患者常因肝功能損傷造成化療延期甚至中斷，從而錯過化療最佳時機，影響臨床治療效果。本研究通過回顧性分析老年乳腺癌患者化療導致肝損傷的危險因素，篩選出高風險老年患者，以期通過合理選擇治療方案減少肝損傷的發(fā)生，為提高患者化療依從性和臨床個體化給藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月-2019年12月在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院接受乳腺癌化療且隨訪資料完整的老年患者?；熤赂螕p傷組和無肝損傷組2 組患者化療前肝功能指標均處于正常范圍，其余基本資料均無統(tǒng)計學差異。

統(tǒng)計患者的年齡、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI)、發(fā)生肝損傷的化療周期、肝功能生化指標、病理分期、化療方案?；颊呋煼桨竻⒄杖橄侔㎞CCN 指南（2019 版），其中密集型化療方案包括：EC-T（表柔比星100 mg/m2+環(huán)磷酰胺600 mg/m2共4 次，1 次/2 w，序貫紫杉醇或多西他賽80 mg/m2,qw，共12 w）、TCarH（紫杉醇或多西他賽175 mg/m2+卡鉑AUC 2 次/3 周+曲妥珠單抗曲妥珠單抗首次4 mg/kg，之后2 mg/kg，qw）、T±H（紫杉醇或多西他賽單藥80 mg/m2±曲妥珠單抗首次4 mg/kg，之后2 mg/kg，qw）。

納入標準：(1) 60 歲及以上女性；（2）病理證實的乳腺癌患者；（3）化療方案規(guī)范；（4）隨訪記錄規(guī)范完整。

排除標準：（1）合并其他腫瘤疾??；（2）曾在外院接受階段性化療后轉(zhuǎn)入我院治療；（3）同步放化療；（4）化療同時服用中藥；（5）有肝臟疾病史；（6）基線顯示肝損傷；（7）肝功能檢查每月少于1 次；（8）參加臨床試驗。

1.2 肝損傷分級評估 對乳腺癌患者接受化療后的肝損傷情況進行評估，嚴格按照美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部發(fā)布的常見不良事件評價標準（CTCAE5.0 版）。1 級：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高＞正常值上限3 倍，或堿性磷酸酶（ALP）升高＞正常值上限2.5 倍，或血膽紅素升高＞正常值上限1.5 倍。2 級：ALT 或AST 升高正常值上限3～5倍，或ALP 升高正常值上限2.5～5 倍，或TBIL 升高正常值上限1.5～3 倍。3 級：ALT 或AST 或ALP 升高正常值上限5～20 倍，或TBIL升高正常值上限3～10倍。4 級：ALT 或AST 或ALP 升高正常值上限20 倍以上，或TBIL 升高正常值上限10 倍以上。

1.3 化療致肝損傷的診斷 參照腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識2014 版[6]的診斷標準：（1）用藥與血清學指標改變出現(xiàn)的時間是否存在時序關(guān)系，大多數(shù)肝損傷出現(xiàn)在用藥5～90 d。（2）既往是否有該藥致肝損傷的相關(guān)報道。（3）排除其他原因或混雜原因?qū)е碌母螕p傷。（4）再激發(fā)：如患者既往有相同用藥史，即二次用藥后均出現(xiàn)類似的肝損傷表現(xiàn)，其中肝酶升高2 倍以上是1 項相關(guān)性很強的診斷依據(jù)。符合以上診斷標準前3 項，或前3 項中的2 項加上第4 項，基本可診斷藥物性肝損傷。其中疑似病例使用RUCAM量表協(xié)助判斷。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0 進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料正態(tài)分布采用獨立樣本 檢驗，非正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗-獨立樣本Mann-Whitney U 檢定。多因素分析采用二元Logistic 分析，受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve,ROC) 分析進行效能評價。置信區(qū)間為95%，以＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 共納入274 例乳腺癌患者，年齡60～76歲，中位年齡63 歲。無肝損組202 例（占比73.72%），肝損組72 例（占比26.28%）。其中首次發(fā)現(xiàn)肝損傷時主要為1～2 級輕度肝損傷，為65 例，占肝損傷比例90.28%；根據(jù)TNM 分期，患者病理分期在IIb 及之前227 例占比82.85%；化療方案中：TC 方案65例，CEF-T 方案61 例，EC-T 方案96 例（劑量密集方案49 例），TCar±H 方案35 例（29 例為劑量密集方案），T±H 方案17 例（劑量密集方案9 例）。化療性肝損傷主要發(fā)生于化療的前4 個周期，第1～4 周期化療性肝損傷的比例分別為：3.65%，5.47%，3.65%，3.65%，累計占比16.42%，4 周期以上化療性肝損傷的比例為9.85%。

2.2 單因素分析 計量資料分析結(jié)果顯示肝損傷組和無肝損傷組沒有統(tǒng)計學差異，見表1。計數(shù)資料進行卡方檢驗，結(jié)果顯示：是否密集型化療方案、是否含紫杉醇化療方案、是否含蒽環(huán)類化療方案、是否含多西他賽化療方案、是否為前4 個化療周期在肝損傷組和無肝損傷組中存在統(tǒng)計學差異（＜0.05），見表2。

表1 計量資料分析結(jié)果

2.3 多因素分析 將單因素分析結(jié)果中存在統(tǒng)計學差異的因素進行二元Logistic 回歸分析（其中含紫杉醇化療方案與劑量密集型方案因存在多重共線性問題，相關(guān)系數(shù)0.934，為了統(tǒng)計的合理性，此處密集型化療方案未納入多因素分析）。采用逐步向后分析模式，結(jié)果顯示：是否含紫杉醇化療方案、是否含蒽環(huán)類化療方案、目前化療是否為前4 周期為老年乳腺癌患者化療出現(xiàn)肝損傷的獨立危險因素，見表3。Logistic 回歸分析所得回歸模型為：=1/1+Exp∑(2.680X紫杉醇+1.059X蒽環(huán)類+2.963X前4個化療周期-4.103) 該回歸方程中：X紫杉醇表示：是否含紫杉醇化療方案，0=“否”，1=“是”； X蒽環(huán)類表示：是否含蒽環(huán)類化療方案，0=“否”，1=“是”；X前4個化療周期表示：是否為前4 個化療周期0=“否”1=“是”。該預測模型特異度為87.6%，靈敏度69.4%，見表4。

2.4 ROC 曲線分析 老年乳腺癌患者化療致肝損傷預測模型ROC 曲線下面積AUC 值為0.886（＜0.001），95%置信區(qū)間：0.843～0.929，說明模型預測與實際肝損傷情況存在高度相關(guān)性，見圖1。

3 討論

本研究顯示含紫杉醇化療方案、含蒽環(huán)類化療方案、前4 個化療周期為老年乳腺癌患者化療出現(xiàn)肝損傷的獨立危險因素。乳腺癌患者化療所用的多數(shù)抗腫瘤藥物在肝內(nèi)代謝，而且乳腺癌患者的化療通常是多藥聯(lián)用且化療周期相對較長，容易對肝臟造成疊加損傷[7]。乳腺癌化療常用藥物有紫杉醇、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、鉑類等。這些傳統(tǒng)的化療藥物的選擇性不高，殺傷腫瘤細胞的同時也可以導致肝細胞的損傷[8,9]。多柔比星可導致多種多樣的肝細胞損害，使膽紅素、ALT、AST 有不同水平的升高[10]。紫杉醇和多西他賽經(jīng)肝臟微粒體代謝，可引起輕度肝細胞損害，肝毒性與用藥劑量呈正相關(guān)，但與用藥時間無明顯關(guān)系，多在用藥后1 w 內(nèi)出現(xiàn)，數(shù)天內(nèi)可恢復正常[11]。對于既含蒽環(huán)類又含紫杉醇的化療方案，我院主要是CEF 序貫T 方案和EC 序貫T 方案，本研究中兩個化療方案占比57.30%，其中EC 序貫T 的化療方案一半為劑量密集型化療方案。有研究顯示：EC 序貫T 化療方案能提高患者的無病生存率和總生存率，但采用劑量密集化療方案治療的患者不良反應(yīng)明顯高于非密集化療方案。在該研究中，患者平均年齡為43 歲，且適用劑量密集型化療方案的目標人群仍不明確[12]。因此，盡管本研究未將密集型化療方案納入多因素分析，但結(jié)合老年患者其特殊的生理特征，選用劑量密集型化療方案需要認真衡量老年乳腺癌患者的治療獲益與風險[12]。

表2 計數(shù)資料分析結(jié)果

表3 二元Logistic 回歸分析結(jié)果

表4 二元Logistic 回歸分析模型預測評估

本研究發(fā)現(xiàn)化療性肝損傷主要發(fā)生于化療的前4個周期，統(tǒng)計結(jié)果顯示化療周期≤4 為化療致肝損傷的另一獨立危險因素，主要因為一方面在治療實踐中為保證化療的正常進行，患者首次發(fā)生肝損傷后通常會采取保肝藥物進行干預，后續(xù)的化療周期內(nèi)肝功能可恢復或接近正常，因為本研究的化療周期為首次發(fā)生肝損傷時對應(yīng)的化療周期數(shù)，藥物干預后的化療周期并未納入計算范圍。另一方面有研究顯示使用蒽環(huán)類藥物治療有高達40%的患者出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，但這種升高持續(xù)時間不長，不會對肝臟造成累積毒性[13]。因此本研究對化療過程中首次出現(xiàn)肝損傷具有一定的預測價值。

老年乳腺癌化療性肝損傷是多種因素共同作用的結(jié)果，本研究綜合分析了老年乳腺癌患者化療性肝損傷各種臨床指標，篩選出獨立危險因素，初步建立了老年乳腺癌患者化療致肝損傷的風險預測模型，綜合相關(guān)臨床因素有助于臨床醫(yī)生在老年乳腺癌患者中篩選出化療所致肝損傷的高危人群，通過合理選擇化療方案，降低化療所致的肝損傷發(fā)生率。必要時可給予預防性保肝治療，提高患者治療依從性。但老年患者多伴有其他慢性疾病，同時可能應(yīng)用其他藥物，所以回顧性研究無法準確全面統(tǒng)計患者的既往用藥史。本研究僅討論了化療藥對老年乳腺癌肝損傷的影響，并未將基礎(chǔ)用藥納入?yún)f(xié)變量中。因此本研究建立的老年乳腺癌患者化療性肝損傷的風險預測模型仍需后期大規(guī)模前瞻性研究驗證完善，為老年乳腺癌患者化療提供數(shù)據(jù)支持，更好地指導臨床工作。