趙云德 朱林飛 丁 靖,2

(1.江蘇天和制藥有限公司，江蘇 揚州 225200；2.南京工業(yè)大學(xué)，江蘇 南京 211816 )

4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶(4-amino-2,6-dimethoxypyrimidine，ADMP)是一種重要的藥物中間體，可用于合成長效磺胺藥(4-氨基-N-(2,6-二甲氧基-4-嘧啶基)苯磺酰胺)。該藥物憑借制備成本低、使用方便和抗菌譜廣等優(yōu)點，廣泛地應(yīng)用于畜牧、養(yǎng)殖等行業(yè)，具有良好的市場前景[1-4]。因此，研究磺胺藥中間體4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的合成工藝具有重要意義和價值。

4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶現(xiàn)有的合成方法主要有：(1) 巴比妥酸法，即首先利用三氯氧磷將巴比妥酸氯化為三氯嘧啶，然后經(jīng)過氨化、甲氧基化等步驟，得到4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶和2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶混合物。該工藝主要存在分離困難、產(chǎn)物純度低等問題，制約了其實際生產(chǎn)應(yīng)用；(2) 氰乙酸乙酯法，即首先通過氰乙酸乙酯、尿素和乙醇鈉反應(yīng)生成4-氨基-2,6-二羥基嘧啶鈉鹽(ADHP-Na)，然后利用冰醋酸酸化生成4-氨基-2,6-二羥基嘧啶(ADHP)。在二甲基苯胺催化作用下，以三氯氧磷為氯化試劑，將4-氨基-2,6-二羥基嘧啶氯化生成4-氨基-2,6-二氯嘧啶，再經(jīng)過甲氧基化生成ADMP。雖然該工藝路線較為成熟，但以三氯氧磷為氯化劑會產(chǎn)生大量的含磷廢水，生產(chǎn)1噸ADMP約產(chǎn)生40噸含磷廢水，對環(huán)境造成嚴(yán)重危害[5，6]。近年，隨著環(huán)保要求的不斷提高，諸多企業(yè)由于無力處理氰乙酸乙酯工藝過程中所產(chǎn)生的含磷廢水已停產(chǎn)停業(yè)。同時，市場對長效磺胺藥的需求逐年增長，因此亟待開發(fā)出一條新型環(huán)保的ADMP合成工藝路線。本文采用4-氨基-2,6-二羥基嘧啶鈉鹽(ADHP-Na)為反應(yīng)原料，以碳酸二甲酯(DMC)為綠色甲基化試劑一步合成ADMP[7-10]。系統(tǒng)考察了反應(yīng)條件對ADMP得率的影響，提出了可能的O-甲基化反應(yīng)機理。該工藝路線的成功開發(fā)，可完全避免含磷廢水的產(chǎn)生，為ADMP的綠色合成提供了一條可行性路徑。

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)，聚乙二醇-400(PEG-400)，碳酸鉀(K2CO3)，甲醇(CH3OH)，均購自國藥上?；瘜W(xué)試劑公司，未經(jīng)處理直接使用；DMC，二甲基甲酰胺(DMF)，四丁基溴化銨(TBAB)，均購自阿拉丁生化科技股份有限公司，未經(jīng)處理直接使用；4-氨基-2,6-二羥基嘧啶(ADHP)，去離子水，均實驗室自制。

島津SPD-15C液相色譜儀(日本島津公司，C18液相色譜柱)；布魯克ACF-400核磁共振儀(德國布魯克公司，400 MHz)；瑞利WQF-510A傅里葉轉(zhuǎn)化紅外光譜儀(中國背景瑞利分析儀器有限公司)；DF-101S數(shù)顯電動攪拌器(鞏義市英峪高科儀器廠)。

1.2 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制備

以ADHP-Na為原料合成ADMP路線如圖1所示。取60 mL DMF溶劑置于100 mL三頸燒瓶，加入3.42 g(20 mmol) ADHP-Na、一定量K2CO3和相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB。一定反應(yīng)溫度下向上述反應(yīng)體系中逐滴加入DMC，恒溫反應(yīng)數(shù)小時。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻、過濾，去離子水洗滌3次，得到淡黃色固體。

圖1 以ADHP-Na為主要原料合成ADMP路線示意圖Fig.1 Schematic diagram of the synthesis of ADMP from ADHP-Na

1.3 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶合成過程中產(chǎn)物分析方法

采用HPLC測定ADMP合成過程中原料ADHP-Na和產(chǎn)物ADMP含量。色譜柱采用AT LiCHROM SiO2(5 μm)，流速設(shè)定為1 mL/min，流動相采用甲醇和0.01%氨水混合物(體積比65∶35)，檢測波長為254 nm。

2 結(jié)果與討論

以DMC為甲基化試劑，DMF為溶劑，K2CO3為固體堿催化劑，CTAB為相轉(zhuǎn)移催化劑，在150 ℃和 10 h 的反應(yīng)條件下，以ADHP-Na為原料合成ADMP。ADHP-Na轉(zhuǎn)化率和ADMP收率如表1所示。由表1可知，以ADHP-Na為甲基化反應(yīng)原料，同時加入催化劑K2CO3和相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB，ADHP-Na轉(zhuǎn)化率為85.1%，ADMP收率為29.8%。當(dāng)僅加入相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB時，雖然ADHP-Na轉(zhuǎn)化率很高(90.2%)，但是ADMP收率僅為26.5%。而當(dāng)只加入催化劑K2CO3時，ADHP-Na轉(zhuǎn)化率為30.2%，ADMP收率為10.9%。當(dāng)二者均不加入時，ADHP-Na基本不與DMC反應(yīng)。因此，可以看出催化劑K2CO3和相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB的加入對ADHP-Na甲基化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率與收率具有明顯的影響。

表1 催化劑的加入對反應(yīng)性能的影響Tab.1 The effect of the addition of catalysts on catalytic performance

以ADHP-Na為原料和DMC為綠色甲基化試劑制備ADMP的過程主要受相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB用量、固體堿催化劑碳酸鉀用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間等因素的影響，通過單因素實驗和正交實驗得到最佳反應(yīng)條件。實驗過程中，通過液相色譜對目標(biāo)產(chǎn)物進行定量分析，進而計算出目標(biāo)產(chǎn)物ADMP收率。

2.1 單因素實驗

2.1.1 CTAB用量對反應(yīng)性能的影響

在反應(yīng)溫度150 ℃，反應(yīng)時間10 h，催化劑為K2CO3，相轉(zhuǎn)移催化劑為CTAB，n(ADHP-Na)∶n(K2CO3)∶n(DMC)=1∶0.8∶7條件下，考察了CTAB用量對ADHP-Na轉(zhuǎn)化率和ADMP收率的影響，實驗結(jié)果如圖2所示。

圖2 CTAB用量對反應(yīng)性能的影響Fig.2 Effect of CTAB dosage on reaction performance

由圖2可知，隨著CTAB用量增加，ADMP收率先增加后減小。當(dāng)n(CTAB)∶n(ADHP-Na)=0.1∶1時，反應(yīng)性能達到最佳，此時ADMP收率為33.4%。當(dāng)進一步增加CTAB用量，ADHP-Na轉(zhuǎn)化率增加，但是ADMP收率急劇下降，這說明CTAB用量過大會導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生。DMC可在ADHP-Na結(jié)構(gòu)上的N位和C位進行甲基化和甲氧羰基化反應(yīng)，更容易發(fā)生甲氧羰基化反應(yīng)。同時，CTAB用量越多，導(dǎo)致進入DMF相的反應(yīng)離子對就越多，從而發(fā)生甲氧羰基化反應(yīng)的可能性越大，因此ADHP-Na轉(zhuǎn)化率增加的同時ADMP收率反而下降。綜上，選擇n(CTAB)∶n(ADHP-Na)=0.1∶1。

2.1.2 K2CO3用量對反應(yīng)性能的影響

在反應(yīng)溫度150 ℃，反應(yīng)時間10 h，催化劑為K2CO3，相轉(zhuǎn)移催化劑為CTAB，n(ADHP-Na)∶n(CTAB)∶n(DMC)=1∶0.1∶7條件下，考察了K2CO3用量變化對ADMP合成反應(yīng)性能的影響，實驗結(jié)果如圖3所示。由圖3可知，隨著K2CO3用量的增加，ADMP收率出現(xiàn)先保持不變后減少的現(xiàn)象，ADHP-Na轉(zhuǎn)化率先減少后增加，當(dāng)n(K2CO3)∶n(ADHP-Na)=0.8∶1時，ADMP收率最高(55.9 %)，此時ADHP-Na轉(zhuǎn)化率為58.3%。當(dāng)n(K2CO3)∶n(ADPH-Na)=(0.4～0.8)∶1時，隨著K2CO3用量的增加，ADMP收率基本不變，但其選擇性由38.9%上升至55.9%。這主要是少量K2CO3催化劑的加入可以提高O-甲基化反應(yīng)產(chǎn)物的選擇性。但當(dāng)n(K2CO3)∶n(ADHP-Na)>0.8∶1時，隨著K2CO3量增加，ADHP-Na轉(zhuǎn)化率增加，ADMP選擇性降低。這說明過量K2CO3的加入利于甲氧羰基化反應(yīng)的進行。由此可見，K2CO3用量過多或過少都不利于產(chǎn)物ADMP的生成。因此，最佳n(K2CO3)和n(ADHP-Na)比為0.8∶1。

圖3 K2CO3用量對反應(yīng)性能的影響Fig.3 Effect of K2CO3 dosage on reaction performance

2.1.3 DMC用量對反應(yīng)性能的影響

圖4為DMC用量對反應(yīng)性能影響的結(jié)果。由圖4可知，在反應(yīng)溫度150 ℃，反應(yīng)時間10 h，催化劑為K2CO3，相轉(zhuǎn)移催化劑為CTAB，n(ADHP-Na)∶n(K2CO3)∶n(CTAB)=1∶0.8∶0.1條件下，隨著DMC用量增加，ADMP收率先增加后基本保持不變。當(dāng)n(DMC)∶n(ADHP-Na)=7∶1時，ADMP收率最高(33.4%)。由于DMC沸點為90 ℃，在反應(yīng)溫度為150 ℃時，DMC會劇烈汽化并揮發(fā)，因此需要加入過量DMC以滿足反應(yīng)需求。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)n(DMC)∶n(ADHP-Na)=7∶1時，此時體系內(nèi)DMC數(shù)量已滿足實際反應(yīng)需求。進一步增加DMC用量，對ADHP-Na轉(zhuǎn)化率和ADMP收率的影響不大。因此最終選擇n(DMC)∶n(ADHP-Na)=7∶1。

圖4 DMC用量對反應(yīng)性能的影響Fig.4 Effect of DMC dosage on reaction performance

2.1.4 反應(yīng)溫度對反應(yīng)性能的影響

在反應(yīng)時間10 h，投料比(摩爾比)為ADHP-Na∶CTAB∶DMC∶K2CO3=1∶0.1∶7∶0.8條件下，考察反應(yīng)溫度變化對反應(yīng)性能的影響，結(jié)果如圖5所示。由圖5可知，隨著反應(yīng)溫度升高，ADMP收率先增加后減少。當(dāng)反應(yīng)溫度為130 ℃時，ADMP收率最高，為40.0%。較低的反應(yīng)溫度不利于DMC活化。同時，當(dāng)反應(yīng)溫度由130 ℃進一步提高時，DMC會急劇汽化，從而造成有機相中DMC含量的降低，不利于反應(yīng)的進行，導(dǎo)致ADHP-Na轉(zhuǎn)化率和ADMP收率的降低。

圖5 反應(yīng)溫度對反應(yīng)性能的影響Fig.5 Effect of temperature on reaction performance

2.1.5 反應(yīng)時間對反應(yīng)性能的影響

在反應(yīng)溫度130 ℃，催化劑為K2CO3，相轉(zhuǎn)移催化劑為CTAB，n(ADHP-Na)∶n(CTAB)∶n(DMC)∶n(K2CO3)=1∶0.1∶7∶0.8條件下，考察反應(yīng)時間對甲基化反應(yīng)性能的影響，結(jié)果如圖6所示。隨著反應(yīng)時間增加，ADMP收率先增加后基本保持不變，當(dāng)反應(yīng)時間為10 h時，ADMP收率為40.0%。進一步增加反應(yīng)時間，ADMP收率增加不明顯。因此選擇反應(yīng)時間為10 h。

圖6 反應(yīng)時間對反應(yīng)性能的影響Fig.6 Effect of time on reaction performance

2.2 正交優(yōu)化實驗

為了更加準(zhǔn)確地確定反應(yīng)最佳條件，在單因素實驗基礎(chǔ)上，以n(ADHP-Na)∶n(DMC)(A)、反應(yīng)溫度(℃)(B)、反應(yīng)時間(h)(C)、n(ADHP-Na)∶n(K2CO3)(D)為因素，進行4因素3水平的L9(34)正交試驗，正交試驗結(jié)果如表2。由表2可知，影響反應(yīng)各因素的顯著性順序為：反應(yīng)溫度>n(ADHP-Na)∶n(K2CO3)>反應(yīng)時間>n(ADHP-Na)∶n(DMC)。優(yōu)選方案為：A1B2C2D2，即反應(yīng)時間10 h，投料比(摩爾比)：ADHP-Na∶CTAB∶DMC∶K2CO3=1∶0.1∶7∶0.8，反應(yīng)溫度130 ℃。在此優(yōu)選工藝條件下，進行了三次平行實驗，ADMP收率分別為39.2%、40.1%和41.2%，平均收率為40.2%。

表2 正交試驗結(jié)果L9(34)Tab.2 Results of orthogonal test L9(34)

2.3 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征分析

2.3.1 FT-IR分析

為確認(rèn)合成產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，判斷是否成功合成目標(biāo)產(chǎn)物ADMP，對其進行了紅外光譜測定，圖7為合成產(chǎn)物ADMP的紅外譜圖。由圖7可知在3 451 cm-1和3 309 cm-1處出現(xiàn)的雙峰為伯氨基的N-H 伸縮振動峰，峰型尖銳，與同樣可能在附近出現(xiàn)的羥基峰有明顯區(qū)別，由此可判斷化合物含有伯氨基；3 153 cm-1處出現(xiàn)的吸收峰是嘧啶環(huán)上的C-H伸縮振動峰，640 cm-1～800 cm-1出現(xiàn)的多個較強吸收峰為嘧啶環(huán)上的C-H面外彎曲振動峰，2 794 cm-1～2 990 cm-1出現(xiàn)的一系列特征峰為甲氧基上的C-H伸縮振動峰；1 049 cm-1處的特征峰為=C-O-C伸縮振動峰，芳醚的對稱伸縮振動峰一般出現(xiàn)在900 cm-1～980 cm-1，因此954 cm-1處出現(xiàn)的峰為芳醚的C-O-C對稱峰，判斷化合物有甲氧基；1 648 cm-1和1 606 cm-1處的強特征吸收峰為C=N 的伸縮振動峰，1 151 cm-1，1 220 cm-1，1 296 cm-1等特征吸收峰為C-N伸縮振動峰，1 364 cm-1和1 452 cm-1出現(xiàn)的特征峰為嘧啶環(huán)骨架吸收振動峰。由此可初步判定化合物為4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。

圖7 合成產(chǎn)物ADMP的紅外譜圖Fig.7 IR spectrum of ADMP

2.3.21H NMR分析

為確認(rèn)產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)，判斷是否成功合成目的產(chǎn)物ADMP，使用1H NMR對其表征分析測定，圖8為ADMP的1H NMR譜圖。由圖8可知，在化學(xué)位移δ=2.50處為溶劑峰DMSO，δ=3.35處為樣品中殘存的水峰。δ=6.63處為與嘧啶環(huán)相連的氨基上的2個氫(7號位)的特征峰，δ=3.38處為嘧啶環(huán)骨架上1個氫(3號位)的特征峰，δ=3.75、3.74處雙重峰為兩個甲氧基上6個氫(9號位和11號位)的特征峰。譜圖各峰位置與相關(guān)文獻報道一致，各峰積分面積比與氫個數(shù)比基本一致[28]，因此進一步判斷合成產(chǎn)物為ADMP。

圖8 ADMP氫核磁譜圖Fig.8 1H NMR spectrum of ADMP

2.4 反應(yīng)機理分析

大多數(shù)酚類與DMC發(fā)生甲基化反應(yīng)的機理為：堿性催化劑使酚類去質(zhì)子化形成PhO-，然后PhO-進攻DMC的甲基碳或羰基碳，發(fā)生甲基化或甲氧羰基化反應(yīng)。從電負(fù)性來看，羰基碳的電負(fù)性更高，因此甲氧羰基化反應(yīng)更易進行，溫度較低時更趨向于發(fā)生甲氧羰基化反應(yīng)，這也是大多數(shù)DMC甲基化反應(yīng)都在較高溫度下進行的原因。對于氨基與DMC的反應(yīng)來說，氨基是強給電子基可以進攻親核試劑，不需堿或酸催化劑活化，本身就可以進攻DMC。在固液相反應(yīng)時，只需相轉(zhuǎn)移催化劑增強氨基與DMC的接觸即可進行反應(yīng)，因此本反應(yīng)體系中ADMP選擇性不高。ADHP-Na本身就是一種羥基鈉鹽，羥基已經(jīng)去質(zhì)子化，可以直接進攻DMC，因此不加固體堿K2CO3也能發(fā)生O-甲基化反應(yīng)生成ADMP。但是不加入相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB時，DMC和ADHP-Na很難直接接觸，因此轉(zhuǎn)化率低。

ADHP-Na與DMC發(fā)生O-甲基化反應(yīng)的反應(yīng)機理示意圖如圖9。以ADHP-Na上的1個羥基鈉鹽為例解釋，反應(yīng)的時候兩個羥基鈉鹽都反應(yīng)，以Q+代表CH3(CH2)15N+(CH3)3。ADHP-Na不溶于DMF，因此很難與溶劑中DMC接觸。相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB(Q+Br-)與ADHP-Na相互作用形成離子對，使原料進入有機相與DMC接觸反應(yīng)。原料中的嘧啶氧負(fù)離子進攻DMC的甲基碳，發(fā)生甲基化反應(yīng)生成ADMP。DMC的離去部分分解為二氧化碳和甲醇鈉，相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB再生。在本反應(yīng)中起主要催化作用的是相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB，它能促進ADHP-Na和DMC接觸。固體堿K2CO3的作用一般是使原料去質(zhì)子化，但是ADHP-Na本身已經(jīng)是去質(zhì)子化形式，因此不需K2CO3原料也能與DMC反應(yīng)。故K2CO3在體系中不起主要催化作用，但是一定量的K2CO3能提高ADMP的選擇性。在同時有氨基和羥基參與反應(yīng)時，一定量的K2CO3能提高O-甲基化反應(yīng)選擇性。

圖9 DMC與ADHP-Na發(fā)生O-甲基化反應(yīng)反應(yīng)機理示意圖Fig.9 Schematic diagram of the reaction mechanism of O-methylation reaction between DMC and ADHP-Na

3 結(jié)論

(1) 開發(fā)了一條以ADHP-Na為原料、DMC為綠色甲基化試劑，經(jīng)過O-甲基化反應(yīng)合成ADMP的工藝路線。

(2) 以ADHP-Na為原料合成ADMP的反應(yīng)中，催化劑K2CO3和相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB的引入對甲基化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率與收率具有明顯的影響。O-甲基化反應(yīng)中相轉(zhuǎn)移催化劑CTAB起主要催化作用，CTAB可以促進原料和DMC接觸，并且一定量的固體堿K2CO3可以提高ADMP的選擇性。

(3) 考察了甲基化反應(yīng)中催化劑用量、反應(yīng)時間、投料比、反應(yīng)溫度等對O-甲基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和收率的影響。得到較佳的工藝條件為：以DMF為溶劑，投料比(摩爾比)：ADHP-Na∶CTAB∶DMC∶K2CO3=1∶0.1∶7∶0.8，在130 ℃下反應(yīng)10 h，ADMP收率為40.0%，選擇性為67.2%。

(4) 提出了O-甲基化反應(yīng)機理，CTAB與ADHP-Na相互作用使原料進入液相，ADHP-Na中的嘧啶氧負(fù)離子進攻DMC上甲基碳發(fā)生甲基化反應(yīng)。

(5) 該工藝反應(yīng)條件溫和、操作方便、綠色環(huán)保，可完全避免含磷廢水的產(chǎn)生，為ADMP的綠色合成提供了一條可行性路徑。